I Shakespeares Romeo och Julia funderar Julia: ”Vad är ett namn? Det som vi kallar en ros med något annat namn skulle dofta lika ljuvligt.” Hon verkar bortse från betydelsen av namn, men pjäsen illustrerar hur namn är mycket viktiga när det gäller hur något uppfattas och behandlas. Hela den tragedi som drabbar Romeo och Julia utlöstes av de förutfattade meningar som deras namn gav upphov till.
Ska sjukdom som är nära förknippad med, och sannolikt orsakad av, antineutrofila cytoplasmatiska autoantikroppar (ANCA) benämnas (diagnostiseras som) ANCA-sjukdom (liknande antiglomerulär basalmembransjukdom), ANCA-vaskulit (liknande IgA-vaskulit) eller antineutrofil cytoplasmatisk autoantikroppsassocierad vaskulit (AAV) i enlighet med rekommendationerna i 2012 Revised International Chapel Hill Consensus Conference Nomenclature of Vasculitides (CHCC 2012) (1)?
Syndromnamn på grundval av olika klinisk-patologiska manifestationer av ANCA-sjukdom definierades också av CHCC 2012 (dvs, mikroskopisk polyangiit , granulomatos med polyangiit och eosinofil granulomatos med polyangiit ) (1). I CHCC 2012 föreslogs att både serotypen och den klinisk-patologiska fenotypen ska ingå i en diagnos (t.ex. meyeloperoxidas-antineutrofa cytoplasmatiska antikroppar (MPO)-ANCA GPA, PR3-ANCA GPA, ANCA-negativ MPA etc.) (1). Vissa har dock förespråkat att enbart serotypen är tillräcklig för en diagnos och ger mer vägledning för hanteringen än den kliniskt patologiska fenotypen (2, 3) och att serologin korrelerar bättre än fenotypen med genetiska faktorer som har samband med patogenesen (4). Även under den korta tid som gått sedan publiceringen av CHCC 2012 har ytterligare belysning av patogenesen och den genetiska grunden för ANCA-sjukdom minskat behovet av det försiktiga adjektivet ”associerad”. I vissa kliniska miljöer i USA används faktiskt termen ANCA-sjukdom oftare än AAV. På så sätt undviker man också att förväxla AAV i vaskulitsammanhang med den vanliga användningen av AAV som en förkortning för adeno-associerade virusvektorer som används i genterapi. Oavsett vilket namn som används för den kliniska fenotypen är det viktigt att inkludera serotypen i diagnosen (t.ex. MPO-ANCA GPA, PR3-ANCA MPA, ANCA-negativ EGPA).
Tabell 1 visar några av skillnaderna mellan MPO-ANCA-sjukdom och PR3-ANCA-sjukdom. Ur ett kliniskt perspektiv är den viktigaste skillnaden den högre frekvensen av återfall som förekommer vid PR3-ANCA-sjukdom efter induktion av remission (2, 3). Den största skillnaden i fråga om symtom är den högre frekvensen av manifestationer i öron, näsa och hals hos patienter med PR3-ANCA-sjukdom, även om engagemang i öron, näsa och hals förekommer i alla fenotyper och serotyper av ANCA-sjukdom (2). Figur 1 visar förhållandet mellan de klinikopatologiska fenotyperna av ANCA-sjukdom med MPO-ANCA och PR3-ANCA i samband med patienter med crescentisk GN (CGN). Njurbegränsad ANCA-sjukdom ingår tillsammans med MPA i detta diagram. Förutom ANCA-sjukdom kan patienter med CGN ha anti-GBM-sjukdom eller immunkomplexsjukdom som orsak till CGN. Storleken på de olika immunpatologiska kategorierna representerar den relativa frekvensen av dessa kategorier bland patienter med CGN i sydöstra USA. I detta geografiska område är MPO-ANCA CGN vanligare än PR3-ANCA CGN (2), och anti-GBM CGN är mindre vanligt än ANCA CGN eller immunkomplex CGN. Överlappningarna av de immunopatologiska områdena tyder på att mer än en immunopatologisk kategori förekommer hos samma patient. Till exempel är cirka 25-30 % av patienterna med anti-GBM CGN ANCA-positiva, vanligtvis för MPO-ANCA. Observera att en liten andel av patienterna med ANCA-sjukdom har både MPO-ANCA och PR3-ANCA, vilket oftast förekommer vid läkemedelsinducerad ANCA-sjukdom (t.ex. sekundärt till hydralazin, propylthiouracil, levamisol i kokain etc.) (5). De färgade områdena representerar fördelningen av ANCA-sjukdomens klinisk-patologiska fenotyper i förhållande till ANCA-specificiteten i sydöstra USA. Det är viktigt att inse att dessa förhållanden skiljer sig åt på olika geografiska platser. I USA och Europa är MPO-ANCA-sjukdom och MPA vanligare i söder och PR3-ANCA-sjukdom och GPA vanligare i norr (6). I Asien är MPO-ANCA-sjukdom mycket vanligare än PR3-ANCA-sjukdom, även hos patienter med GPA (6).
Figur 1.
Cirklarna i svart representerar de relativa andelarna av patienter med krescentisk GN orsakad av ANCA-sjukdom (antineutrofil cytoplasmatisk autoantikropp), sjukdom med antiglomerulärt basalmembran eller immunkomplex sjukdom i sydöstra USA. Observera att överlappningar tyder på att mer än en orsak är sammanfallande. De färgade ovalerna anger hur ofta patienter med olika fenotyper av ANCA-sjukdom har bevis för en eller flera av de immunpatologiska kategorierna.
Med tanke på att både ANCA-serotypen och den klinisk-patologiska fenotypen ger användbar information om vad som händer och vad som kommer att hända hos patienterna, bör när det är möjligt benämningar för båda ingå i en diagnos (t.ex, MPO-ANCA GPA).
Vad är differentialdiagnosen för ANCA-sjukdom?
Diagnosen av ANCA-sjukdom kräver att man skiljer den från andra former av GN och vaskulit i små kärl (SVV) som kan ge tecken och symtom som inte går att skilja från ANCA-sjukdom (7). En patient med GN och purpura (figur 2) kan till exempel ha MPA, GPA, IgA-vaskulit (tidigare Henoch-Schönlein purpura), kryoglobulinemisk vaskulit eller andra former av SVV som kan orsaka purpurisk leukocytoklastisk angiit i huden. Även icke-vaskulitsjukdomar, t.ex. hemolytiskt uremiskt syndrom och ateromatös kolesterolemboli, kan efterlikna SVV med akut njurskada, hematuri, proteinuri och kutana lesioner till följd av vaskulär ocklusion. Tabell 2 innehåller en jämförelse av sannolika tecken, symtom och laboratorieobservationer som kan hjälpa till att skilja mellan sjukdomar som ingår i differentialdiagnosen för ANCA-sjukdom.
Figur 2.
Purpura i nedre extremitet som tyder på någon form av vaskulit i små kärl.
Gör ANCA sjukdom?
Det finns starka kliniska, in vitro och in vivo djurmodeller som bevisar att MPO-ANCA orsakar sjukdom (8). Det finns liknande kliniska och in vitro-bevis för att PR3-ANCA orsakar sjukdom, även om ingen övertygande djurmodell för PR3-ANCA-inducerad sjukdom har utvecklats. Avsaknaden av en experimentell djurmodell kan hänga samman med skillnaden i PR3:s biologi hos djur jämfört med människor. Om PR3-ANCA är sjukdomsframkallande tyder genetiska studier på att den sjukdomsframkallande mekanismen kan involvera andra mediatorvägar jämfört med dem i MPO-ANCA-inducerad sjukdom (4).
En musmodell av ANCA-sjukdom som framställs genom att injicera anti-MPO-antikroppar intravenöst i möss stödjer en patogen mekanism som initialt inbegriper ANCA-inducerad aktivering av primade neutrofiler genom Fc-receptorengagemang av ANCA bundet till ANCA-antigen, följt av aktivering av den alternativa komplementvägen genom faktorer som frigörs från aktiverade neutrofiler. C5a-inblandning av C5a-receptorer på neutrofiler genererar en inflammatorisk förstärkningsslinga som lockar till sig och aktiverar fler neutrofiler och monocyter (8). Denna process äger rum på tusentals platser i många små kärl, vanligtvis i flera organ. Varje akut lesion utvecklas inom en eller två veckor till en kronisk lesion med monocyter, makrofager och lymfocyter som ersätter neutrofilerna följt av ärrbildning. Tills remission inträder fortsätter ytterligare akuta lesioner att bildas och ökar den totala vävnadsskadan. Utfallet beror således på hur snabbt och effektivt initiering av nya akuta lesioner kan förhindras.
Hur bör ANCA-sjukdom behandlas?
Om ANCA-sjukdom orsakas av ANCA och om skadan medieras av akut inflammation, efterfrågas terapier som eliminerar cirkulerande ANCA och dämpar akut inflammation. Historiskt sett har ANCA-sjukdom behandlats med en rad olika regimer av högdos kortikosteroider och cytotoxiska immunosuppressiva behandlingar (9). Nackdelen med denna behandling är flera biverkningar, särskilt ökad risk för sjuklighet och dödlighet till följd av infektioner (10). Tack vare upptäckten av ANCA, som hjälpte till att identifiera och klassificera patienter för kliniska prövningar och föreslog mer målinriktade terapeutiska metoder, har det skett ständiga förbättringar när det gäller induktion och upprätthållande av remission, förebyggande och behandling av återfall och minskning av biverkningar hos patienter med ANCA-sjukdom (9).
I patienter som är dialysberoende eller har allvarlig njurinsufficiens eller lungblödning kan remission induceras med en regim av metylprednisolon, cyklofosfamid (oralt eller intravenöst) och plasmaferes tillsammans med en kur av prednison. Om patienten har mindre allvarliga njursjukdomar och ingen lungblödning är en regim av metylprednisolon, cyklofosfamid och prednison utan plasmaferes lämplig. Rituximab (ett mAb som riktar sig mot B-celler) har visat sig inte vara bättre än cyklofosfamid för induktion av remission (11, 12) och är därför ett alternativ om detta är praktiskt genomförbart.
Remission kan upprätthållas med hjälp av glukokortikoider i låga doser plus ytterligare behandling med azatioprin, rituximab eller mykofenolatmofetil. Rituximab kan vara effektivare än azathioprin för att förhindra återfall (13). Fortsatt användning av cyklofosfamid efter induktion av remission ökar risken för biverkningar (10). PR3-ANCA-patienter har oftare refraktär sjukdom än MPO-ANCA-patienter, och de kan kräva en längre eller modifierad induktionsregim (t.ex. byte från cyklofosfamid till rituximab eller tillägg av plasmaferes) (14). Efter 12 till 18 månader i remission bör underhållsimmunosuppressionen avbrytas, även om patienterna bör ha tillräcklig uppföljning för att upptäcka sjukdomsåterfall. Om en patient är dialysberoende i mer än 4 månader eller om toxicitetsriskerna är för höga bör immunosuppressionen avslutas.
Kliniska prövningar fortsätter att identifiera effektivare och mindre toxiska regimer med befintliga terapier samt med nya terapier som har identifierats genom grundläggande och translationella studier av ANCA-sjukdom (9). Avacopan (även känt som CCX168), som är en oralt administrerad liten molekyl som hämmar C5a:s engagemang i C5aR på neutrofiler, har till exempel visat sig förhindra induktion av GN av anti-MPO-antikroppar hos möss (15). På grundval av denna observation utvärderades nyligen i en randomiserad, placebokontrollerad studie effekten av avacopan vid behandling av ANCA-sjukdom hos människor. Avacopan ersatte effektivt högdos glukokortikoider för induktion av remission hos patienter med ANCA-sjukdom, med en lägre förekomst av glukokortikoidbiverkningar (16).
I takt med att vår kunskap om ANCA-sjukdom fortsätter att öka kommer det att ske ytterligare förbättringar i diagnostik, övervakning och behandling av patienter med ANCA-sjukdom, oavsett vilket namn vi väljer för sjukdomen.
”September 2017 (Vol. 9, Number 9)”
1. Jennette JC, et al. 2012 Revised International Chapel Hill Consensus Conference Nomenclature of Vasculitides. Arthritis Rheum 2013; 65:1-11.
2. Lionaki S, et al. Klassificering av vasculitider med antineutrofil cytoplasmatisk autoantikropp: Den roll som antineutrofil cytoplasmatisk autoantikroppsspecificitet för myeloperoxidas eller proteinas 3 spelar för sjukdomsigenkänning och prognos. Arthritis Rheum 2012; 64:3452-3462.
3. Cornec D, et al. ANCA-associerad vaskulit-klinisk nytta av att använda ANCA-specificitet för att klassificera patienter. Nat Rev Rheumatol 2016; 12:570-579.
4. Merkel PA, et al. Identifiering av funktionella och uttryckspolymorfismer som är associerade med risk för antineutrofil cytoplasmatisk autoantikropps-associerad vaskulit. Arthritis Rheumatol 2017; 69:1054-1066.
5. Pendergraft WF, 3rd, Niles JL. Trojanska hästar: Läkemedelsbovar i samband med vaskulit med antineutrofil cytoplasmatisk autoantikropp (ANCA). Curr Opin Rheumatol 2014; 26:42-49.
6. Scott DG, Watts RA. Epidemiologi och kliniska egenskaper hos systemisk vaskulit. Clin Exp Nephrol 2013; 17:607-610.
7. Jennette JC, Falk RJ. Vaskulit i små kärl. N Engl J Med 1997; 337:1512-1523.
8. Jennette JC, Falk RJ. Patogenes av antineutrofil cytoplasmatisk autoantikroppsmedierad sjukdom. Nat Rev Rheumatol 2014; 10:463-473.
9. Jayne D, Rasmussen N. Twenty-five years of European Union collaboration in ANCA-associated vasculitis research. Nephrol Dial Transplant 2015; 30 1:i1-i7.
10. McGregor JG, et al. Biverkningar och infektionsbörda, mikrober och tidsmässig utblick från immunosuppressiv behandling vid antineutrofil cytoplasmatisk antikropps-associerad vaskulit med nativ njurfunktion. Nephrol Dial Transplant 2015; 30:i171-i181.
11. Jones RB, et al. Rituximab kontra cyklofosfamid vid ANCA-associerad njurvaskulit. N Engl J Med 2010; 363:211-220.
12. Stone JH, et al. Rituximab kontra cyklofosfamid vid ANCA-associerad vaskulit. N Engl J Med 2010; 363: 221-232.
13. Guillevin L, et al. Rituximab kontra azathioprin för underhåll vid ANCA-associerad vaskulit. N Engl J Med 2014; 371:1771-1780.
14. Miloslavsky EM, et al. Kliniska resultat av remissionsinducerande behandling för svår antineutrofil cytoplasmatisk antikropps-associerad vaskulit. Arthritis Rheum 2013; 65:2441-2449.
.