Em Romeu e Julieta de Shakespeare, Julieta pondera: “O que há num nome? Aquilo a que chamamos uma rosa por qualquer outro nome cheiraria tão doce.” Ela parece descontar a importância dos nomes; no entanto, a peça ilustra como os nomes são muito importantes no que diz respeito à forma como algo é percebido e tratado. Toda a tragédia que se abate sobre Romeu e Julieta foi precipitada por preconceitos resultantes de seus nomes.
Doença que está intimamente associada com, e provavelmente causada por, autoanticorpos citoplasmáticos antineutrófilos (ANCAs) devem ser nomeados (diagnosticados como) doença ANCA (semelhante a doença de membrana basal anti-conglomerular), Vasculite ANCA (semelhante à vasculite IgA), ou vasculite autoanticorpo citoplasmática antineutrofílica (AAV) como recomendado pela Conferência Internacional Revisada de Consenso de Vasculite da Capela de 2012 (CHCC 2012) (1)?
Nomes sindrômicos com base em diferentes manifestações clinicopatológicas da doença ANCA também foram definidos pelo CHCC 2012 (ou seja poliangite microscópica , granulomatose com poliangite , e granulomatose eosinofílica com poliangite ) (1). O CHCC 2012 propôs que tanto o sorotipo quanto o fenótipo clinicopatológico fossem incluídos em um diagnóstico (por exemplo, meyeloperoxidase-antineutrofilo anticorpos citoplasmáticos (MPO)-ANCA GPA, PR3-ANCA GPA, ANCA-negativo MPA, etc.) (1). No entanto, alguns têm defendido que o sorotipo sozinho é suficiente para um diagnóstico e fornece mais orientação para o manejo do que o fenótipo clinicopatológico (2, 3) e que a sorologia se correlaciona melhor que o fenótipo com fatores genéticos que se relacionam com a patogênese (4). Mesmo no pouco tempo decorrido desde a publicação do CHCC 2012, uma maior elucidação da patogênese e da base genética da doença ANCA reduziu a necessidade do adjetivo de precaução “associado”. De fato, em alguns cenários clínicos nos Estados Unidos, o termo doença ANCA está sendo usado com mais freqüência do que AAV. Isto também evita confundir a AAV no contexto da vasculite com o uso padrão da AAV como abreviatura para os vetores de vírus adeno-associados usados na terapia genética. Não importa o nome usado para o fenótipo clínico, a inclusão do sorotipo no diagnóstico é importante (por exemplo, MPO-ANCA GPA, PR3-ANCA MPA, ANCA-negativo EGPA).
Tabela 1 mostra algumas das diferenças entre a doença MPO-ANCA e a doença PR3-ANCA. Do ponto de vista clínico, a diferença mais importante é a maior freqüência de recidivas que ocorre na doença PR3-ANCA após a indução da remissão (2, 3). A maior diferença nos sintomas é a maior frequência de manifestações do ouvido, nariz e garganta em pacientes com doença de PR3-ANCA, embora o envolvimento do ouvido, nariz e garganta ocorra em todos os fenótipos e serótipos da doença de ANCA (2). A Figura 1 mostra a relação entre os fenótipos clinicopatológicos da doença ANCA com MPO-ANCA e PR3-ANCA, no contexto de pacientes com GN em crescente (CGN). A doença ANCA renal-limitada está incluída com MPA neste diagrama. Além da doença de ANCA, os pacientes com CGN podem ter a doença anti-GBM ou a doença do complexo imunológico como causa da CGN. O tamanho das diferentes categorias imunopatológicas representa a freqüência relativa dessas categorias entre os pacientes com CGN no sudeste dos Estados Unidos. Nesta localização geográfica, o CGN MPO-ANCA é mais comum que o CGN PR3-ANCA (2), e o CGN anti-GBM é menos comum que o CGN ANCA ou o CGN imunocomplexo. As sobreposições dos domínios imunopatológicos indicam a concomitância de mais de uma categoria imunopatológica no mesmo paciente. Por exemplo, aproximadamente 25% a 30% dos pacientes com CGN anti-GBM são ANCA positivos, geralmente para MPO-ANCA. Observe que uma pequena proporção dos pacientes com doença ANCA tem tanto MPO-ANCA quanto PR3-ANCA, o que ocorre mais freqüentemente na doença ANCA induzida por drogas (por exemplo, secundária à hidralazina, propiltiouracil, levamisole em cocaína, etc.) (5). Os domínios coloridos representam a distribuição dos fenótipos clinicopatológicos da doença ANCA em relação à especificidade da ANCA no sudeste dos Estados Unidos. É importante reconhecer que estas relações diferem em diferentes localizações geográficas. Nos Estados Unidos e Europa, a doença MPO-ANCA e MPA são mais frequentes no sul, e a doença PR3-ANCA e GPA são mais frequentes no norte (6). Na Ásia, a doença MPO-ANCA é muito mais freqüente que a PR3-ANCA, mesmo em pacientes com GPA (6).
Figure 1.
Os círculos em preto representam as proporções relativas de pacientes com GN crescente causada pela doença do autoanticorpo citoplasmático antineutrófilo (ANCA), doença da membrana basal antiglobular, ou doença do complexo imunológico no sudeste dos Estados Unidos. Note que as sobreposições indicam a concomitância de mais de uma causa. As ovais coloridas indicam com que freqüência pacientes com diferentes fenótipos da doença ANCA têm evidências para uma ou mais categorias imunopatológicas.
Dado que tanto o sorotipo ANCA quanto o fenótipo clinicopatológico fornecem informações úteis sobre o que está acontecendo e o que acontecerá nos pacientes, quando possível, as designações para ambos devem ser incluídas em um diagnóstico (por exemplo MPO-ANCA GPA).
Qual é o diagnóstico diferencial da doença ANCA?
O diagnóstico da doença ANCA requer distingui-la de outras formas de GN e vasculite de pequenos vasos (SVV) que podem causar sinais e sintomas indistinguíveis dos da doença ANCA (7). Por exemplo, um paciente com GN e púrpura (Figura 2) pode ter MPA, GPA, vasculite IgA (antiga púrpura de Henoch-Schönlein), vasculite crioglobulinémica, ou outras formas de VSV que podem causar angite leucocitocítica purpúrica na pele. Mesmo doenças não vasculíticas, como a síndrome hemolítica uremica e a embolia ateromatosa do colesterol, podem imitar a VSV com lesão renal aguda, hematúria, proteinúria e lesões cutâneas resultantes da oclusão vascular. A Tabela 2 fornece uma comparação de sinais, sintomas e observações laboratoriais prováveis que podem ajudar a diferenciar entre doenças que estão no diagnóstico diferencial para a doença ANCA.
Figure 2.
Púrpura da extremidade inferior indicando alguma forma de vasculite em pequenos vasos.
O ANCA causa a doença?
Existe forte evidência clínica, in vitro e in vivo do modelo animal que o MPO-ANCA causa a doença (8). Há evidências clínicas e in vitro semelhantes de que a PR3-ANCA causa doenças, embora não tenha sido desenvolvido um modelo animal convincente de doença induzida pela PR3-ANCA. A falta de um modelo animal experimental pode estar relacionada com a diferença na biologia da PR3 em animais, em comparação com humanos. Se a PR3-ANCAs for patogénica, estudos genéticos sugerem que o mecanismo patogénico pode envolver diferentes vias mediadoras em comparação com as da doença induzida pela MPO-ANCA (4).
Um modelo de rato da doença ANCA que é produzido pela injecção intravenosa de anticorpos anti-MPO em ratos suporta um mecanismo patogénico que inicialmente envolve a activação dos neutrófilos primários induzida por ANCA através da activação do receptor de Fc ligado aos antigénios ANCA, seguida da activação da via alternativa do complemento por factores libertados pelos neutrófilos activados. O engajamento dos receptores C5a nos neutrófilos gera um laço de amplificação inflamatória que atrai e ativa mais neutrófilos e monócitos (8). Este processo ocorre em milhares de locais em numerosos pequenos vasos, geralmente em múltiplos órgãos. Cada lesão aguda evolui em 1 ou 2 semanas para uma lesão crônica com monócitos, macrófagos e linfócitos substituindo os neutrófilos, seguida de cicatrizes. Até que a remissão seja induzida, lesões agudas adicionais continuam a formar-se e a acumular-se na lesão tecidual global. Assim, o resultado depende de quão rápido e eficaz o início de novas lesões agudas pode ser prevenido.
Se a doença ANCA for causada por ANCA e se a lesão for mediada por inflamação aguda, são necessárias terapias que eliminem a ANCA circulante e eliminem a inflamação aguda. Historicamente, a doença ANCA era tratada com uma variedade de regimes de altas doses de corticosteróides e tratamentos imunossupressores citotóxicos (9). A desvantagem deste tratamento inclui múltiplos eventos adversos, especialmente o aumento do risco de morbidade e mortalidade por infecções (10). Facilitado pela descoberta da ANCA, que ajudou a identificar e classificar pacientes para ensaios clínicos e sugeriu abordagens terapêuticas mais direcionadas, houve melhorias constantes na indução e manutenção da remissão, prevenção e tratamento de recidivas e redução de eventos adversos em pacientes com doença de ANCA (9).
Em pacientes dependentes de diálise ou com insuficiência renal grave ou hemorragia pulmonar, a remissão pode ser induzida por um regime de metilprednisolona, ciclofosfamida (oral ou intravenosa), e plasmaferese juntamente com um curso de prednisona. Se um paciente tem doenças renais menos graves e nenhuma hemorragia pulmonar, é apropriado um regime de metilprednisolona, ciclofosfamida e prednisona sem plasmaférese. O Rituximab (um mAb que visa as células B) demonstrou ser não-inferior à ciclofosfamida para indução de remissão (11, 12) e, portanto, é uma opção se isso for praticável.
Remissão pode ser mantida usando glucocorticóides de baixa dose mais terapia adicional com azatioprina, rituximab, ou micofenolato mofetil. O rituximab pode ser mais eficaz que a azatioprina na prevenção de recidivas (13). O uso continuado da ciclofosfamida após a indução da remissão aumenta o risco de eventos adversos (10). Os pacientes com PR3-ANCA têm maior probabilidade de ter doença refratária do que os pacientes com MPO-ANCA, e podem requerer um regime de indução mais longo ou modificado (por exemplo, mudança de ciclofosfamida para rituximab ou adição de plasmaférese) (14). Após 12 a 18 meses em remissão, a imunossupressão de manutenção deve ser interrompida, embora os pacientes devam ter acompanhamento suficiente para detectar a recorrência da doença. Se um paciente é dependente de diálise por mais de 4 meses ou os riscos de toxicidade são muito altos, a imunossupressão deve ser interrompida.
Os ensaios clínicos continuam a identificar regimes mais eficazes e menos tóxicos com terapias existentes, bem como com terapias novas que foram identificadas através de estudos básicos e translacionais da doença ANCA (9). Por exemplo, o avacopan (também conhecido como CCX168), que é uma pequena molécula administrada oralmente que inibe o envolvimento de C5a com o C5aR nos neutrófilos, demonstrou prevenir a indução de GN por anticorpos anti-MPO em camundongos (15). Com base nesta observação, um recente ensaio randomizado e controlado por placebo avaliou a eficácia do avacopan no tratamento da doença ANCA humana. O avacopan substituiu efetivamente os glicocorticóides de alta dose para indução de remissão em pacientes com doença de ANCA, com menor incidência de efeitos adversos dos glicocorticóides (16).
Como nosso conhecimento da doença ANCA continua a crescer, haverá mais melhorias no diagnóstico, monitoramento e tratamento de pacientes com doença ANCA, não importa o nome que escolhemos para a doença.
“Setembro 2017 (Vol. 9, Número 9)”
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