Nel Romeo e Giulietta di Shakespeare, Giulietta riflette: “Cosa c’è in un nome? Quella che chiamiamo rosa con qualsiasi altro nome avrebbe lo stesso profumo”. Lei sembra ignorare l’importanza dei nomi; tuttavia, l’opera illustra come i nomi siano molto importanti rispetto a come qualcosa viene percepito e trattato. L’intera tragedia che colpisce Romeo e Giulietta è stata precipitata da preconcetti derivanti dai loro nomi.
La malattia che è strettamente associata a, e probabilmente causata da, autoanticorpi anti-citoplasma dei neutrofili (ANCA) dovrebbe essere chiamata (diagnosticata come) malattia ANCA (simile alla malattia della membrana basale antiglomerulare), vasculite ANCA (simile alla vasculite da IgA), o vasculite associata ad autoanticorpi citoplasmatici antineutrofili (AAV) come raccomandato dalla Conferenza internazionale di consenso di Chapel Hill del 2012 sulla nomenclatura delle vasculiti (CHCC 2012) (1)?
Anche i nomi sindromici sulla base delle diverse manifestazioni clinicopatologiche della malattia ANCA sono stati definiti dal CHCC 2012 (es, poliangioite microscopica, granulomatosi con poliangioite e granulomatosi eosinofila con poliangioite) (1). Il CHCC 2012 ha proposto che sia il sierotipo che il fenotipo clinicopatologico dovrebbero essere inclusi in una diagnosi (per esempio, GPA meieloperossidasi-anticorpi citoplasmatici antineutrofili (MPO)-ANCA, GPA PR3-ANCA, MPA ANCA-negativa, ecc) (1). Tuttavia, alcuni hanno sostenuto che il sierotipo da solo è sufficiente per una diagnosi e fornisce più indicazioni per la gestione rispetto al fenotipo clinicopatologico (2, 3) e che la sierologia correla meglio del fenotipo con i fattori genetici che riguardano la patogenesi (4). Anche nel breve tempo trascorso dalla pubblicazione del CHCC 2012, l’ulteriore chiarimento della patogenesi e delle basi genetiche della malattia da ANCA ha ridotto la necessità dell’aggettivo precauzionale “associato”. Infatti, in alcuni contesti clinici negli Stati Uniti, il termine malattia ANCA viene usato più spesso di AAV. Questo evita anche di confondere AAV nel contesto della vasculite con l’uso standard di AAV come abbreviazione per i vettori virus adeno-associati utilizzati nella terapia genetica. Indipendentemente dal nome usato per il fenotipo clinico, l’inclusione del sierotipo nella diagnosi è importante (ad esempio, MPO-ANCA GPA, PR3-ANCA MPA, ANCA-negativa EGPA).
La tabella 1 mostra alcune delle differenze tra la malattia MPO-ANCA e la malattia PR3-ANCA. Da un punto di vista clinico, la differenza più importante è la maggiore frequenza di ricadute che si verifica nella malattia PR3-ANCA dopo l’induzione della remissione (2, 3). La più grande differenza nei sintomi è la maggiore frequenza di manifestazioni di orecchio, naso e gola nei pazienti con malattia PR3-ANCA, anche se il coinvolgimento di orecchio, naso e gola si verifica in tutti i fenotipi e sierotipi della malattia ANCA (2). La Figura 1 mostra la relazione tra i fenotipi clinicopatologici della malattia ANCA con MPO-ANCA e PR3-ANCA nel contesto dei pazienti con GN crescentica (CGN). La malattia ANCA limitata ai reni è inclusa con l’MPA in questo diagramma. Oltre alla malattia ANCA, i pazienti con CGN possono avere la malattia anti-GBM o la malattia da immunocomplessi come causa della CGN. La dimensione delle diverse categorie immunopatologiche rappresenta la frequenza relativa di queste categorie tra i pazienti con CGN nel sud-est degli Stati Uniti. In questa posizione geografica, MPO-ANCA CGN è più comune di PR3-ANCA CGN (2), e anti-GBM CGN è meno comune di ANCA CGN o immune complesso CGN. Le sovrapposizioni dei domini immunopatologici indicano la compresenza di più di una categoria immunopatologica nello stesso paziente. Per esempio, circa il 25% – 30% dei pazienti con CGN anti-GBM sono ANCA positivi, di solito per MPO-ANCA. Si noti che una piccola percentuale di pazienti con malattia ANCA ha sia MPO-ANCA che PR3-ANCA, che si verifica più spesso nella malattia ANCA indotta da farmaci (ad esempio, secondaria a idralazina, propiltiouracile, levamisolo nella cocaina, ecc) (5). I domini colorati rappresentano la distribuzione dei fenotipi clinicopatologici della malattia ANCA rispetto alla specificità ANCA nel sud-est degli Stati Uniti. È importante riconoscere che queste relazioni differiscono in diverse località geografiche. Negli Stati Uniti e in Europa, la malattia MPO-ANCA e la MPA sono più frequenti nel sud, mentre la malattia PR3-ANCA e la GPA sono più frequenti nel nord (6). In Asia, la malattia MPO-ANCA è molto più frequente della malattia PR3-ANCA, anche nei pazienti con GPA (6).
Figura 1.
I cerchi in nero rappresentano le proporzioni relative di pazienti con GN crescentica causata da autoanticorpi antineutrofili citoplasmatici (ANCA), malattia della membrana basale antiglomerulare o malattia da immunocomplessi nel sud-est degli Stati Uniti. Si noti che le sovrapposizioni indicano la concomitanza di più di una causa. Gli ovali colorati indicano quanto spesso i pazienti con diversi fenotipi di malattia ANCA hanno prove per una o più delle categorie immunopatologiche.
Dato che sia il sierotipo ANCA che il fenotipo clinicopatologico forniscono informazioni utili su ciò che sta accadendo e ciò che accadrà nei pazienti, quando possibile, le denominazioni per entrambi dovrebbero essere incluse in una diagnosi (ad es, MPO-ANCA GPA).
Qual è la diagnosi differenziale per la malattia ANCA?
La diagnosi della malattia ANCA richiede di distinguerla da altre forme di GN e vasculite dei piccoli vasi (SVV) che possono causare segni e sintomi indistinguibili da quelli della malattia ANCA (7). Per esempio, un paziente con GN e porpora (Figura 2) può avere MPA, GPA, vasculite da IgA (ex porpora di Henoch-Schönlein), vasculite crioglobulinemica, o altre forme di SVV che possono causare angiite leucocitoclastica purpurea nella pelle. Anche le malattie non vasculitiche, come la sindrome emolitico-uremica e l’embolia ateromatosa da colesterolo, possono imitare la SVV con lesioni renali acute, ematuria, proteinuria e lesioni cutanee derivanti da occlusione vascolare. La tabella 2 fornisce un confronto di probabili segni, sintomi e osservazioni di laboratorio che possono aiutare a differenziare tra le malattie che sono nella diagnosi differenziale per la malattia ANCA.
Figura 2.
Purpura dell’estremità inferiore che indica una qualche forma di vasculite dei piccoli vasi.
Gli ANCA causano la malattia?
C’è una forte evidenza clinica, in vitro, e in vivo nei modelli animali che MPO-ANCA causa la malattia (8). Ci sono prove cliniche e in vitro simili che PR3-ANCA causa la malattia, anche se non è stato sviluppato un modello animale convincente di malattia indotta da PR3-ANCA. La mancanza di un modello animale sperimentale può essere legata alla differenza nella biologia di PR3 negli animali rispetto agli esseri umani. Se i PR3-ANCA sono patogeni, gli studi genetici suggeriscono che il meccanismo patogeno può coinvolgere vie mediatrici diverse rispetto a quelle della malattia indotta da MPO-ANCA (4).
Un modello murino di malattia da ANCA che viene prodotto iniettando anticorpi anti-MPO per via endovenosa nei topi supporta un meccanismo patogenetico che inizialmente coinvolge l’attivazione indotta dagli ANCA dei neutrofili adescati dall’impegno del recettore Fc da parte degli ANCA legati agli antigeni ANCA seguito dall’attivazione della via alternativa del complemento da fattori rilasciati dai neutrofili attivati. L’impegno dei recettori C5a sui neutrofili genera un ciclo di amplificazione infiammatoria che attrae e attiva più neutrofili e monociti (8). Questo processo avviene in migliaia di siti in numerosi piccoli vasi, di solito in più organi. Ogni lesione acuta si evolve in 1 o 2 settimane in una lesione cronica con monociti, macrofagi e linfociti che sostituiscono i neutrofili seguiti da cicatrici. Fino a quando la remissione non viene indotta, ulteriori lesioni acute continuano a formarsi e si aggiungono alla lesione complessiva del tessuto. Quindi, il risultato dipende da quanto rapidamente ed efficacemente si può prevenire l’inizio di nuove lesioni acute.
Come deve essere trattata la malattia da ANCA?
Se la malattia da ANCA è causata da ANCA e se la lesione è mediata dall’infiammazione acuta, sono necessarie terapie che eliminino gli ANCA circolanti e sedino l’infiammazione acuta. Storicamente, la malattia da ANCA è stata trattata con una varietà di regimi di corticosteroidi ad alte dosi e trattamenti immunosoppressivi citotossici (9). Il rovescio della medaglia di questo trattamento comprende molteplici eventi avversi, in particolare l’aumento del rischio di morbilità e mortalità da infezioni (10). Grazie alla scoperta degli ANCA, che ha aiutato a identificare e classificare i pazienti per gli studi clinici e ha suggerito approcci terapeutici più mirati, ci sono stati costanti miglioramenti nell’induzione e nel mantenimento della remissione, nella prevenzione e nel trattamento delle ricadute e nella riduzione degli eventi avversi nei pazienti con malattia ANCA (9).
Nei pazienti dipendenti dalla dialisi o con grave insufficienza renale o emorragia polmonare, la remissione può essere indotta da un regime di metilprednisolone, ciclofosfamide (orale o endovenosa) e plasmaferesi insieme a un ciclo di prednisone. Se un paziente ha malattie renali meno gravi e nessuna emorragia polmonare, un regime di metilprednisolone, ciclofosfamide e prednisone senza plasmaferesi è appropriato. Il rituximab (un mAb che ha come bersaglio le cellule B) ha dimostrato di non essere inferiore alla ciclofosfamide per l’induzione della remissione (11, 12) e quindi, è un’opzione se questo è praticabile.
La remissione può essere mantenuta utilizzando glucocorticoidi a basso dosaggio più una terapia aggiuntiva con azatioprina, rituximab, o micofenolato mofetile. Il rituximab può essere più efficace dell’azatioprina per prevenire le ricadute (13). L’uso continuato della ciclofosfamide dopo l’induzione della remissione aumenta il rischio di eventi avversi (10). I pazienti PR3-ANCA hanno maggiori probabilità di avere una malattia refrattaria rispetto ai pazienti MPO-ANCA, e possono richiedere un regime di induzione più lungo o modificato (ad esempio, passando dalla ciclofosfamide al rituximab o aggiungendo la plasmaferesi) (14). Dopo 12-18 mesi di remissione, l’immunosoppressione di mantenimento dovrebbe essere interrotta, anche se i pazienti dovrebbero avere un follow-up sufficiente per rilevare la recidiva della malattia. Se un paziente è dipendente dalla dialisi per più di 4 mesi o i rischi di tossicità sono troppo alti, l’immunosoppressione dovrebbe essere interrotta.
Le sperimentazioni cliniche continuano a identificare regimi più efficaci e meno tossici con le terapie esistenti, nonché con nuove terapie che sono state identificate attraverso studi di base e traslazionali della malattia ANCA (9). Per esempio, l’avacopan (noto anche come CCX168), che è una piccola molecola somministrata per via orale che inibisce l’impegno del C5a con il C5aR sui neutrofili, ha dimostrato di prevenire l’induzione della GN da anticorpi anti-MPO nei topi (15). Sulla base di questa osservazione, un recente studio randomizzato e controllato con placebo ha valutato l’efficacia di avacopan nel trattamento della malattia ANCA umana. L’avacopan ha sostituito efficacemente i glucocorticoidi ad alte dosi per l’induzione della remissione nei pazienti con malattia ANCA, con una minore incidenza di effetti avversi dei glucocorticoidi (16).
Come la nostra conoscenza della malattia ANCA continua a crescere, ci saranno ulteriori miglioramenti nella diagnosi, nel monitoraggio e nel trattamento dei pazienti con malattia ANCA, non importa quale nome scegliamo per la malattia.
“Settembre 2017 (Vol. 9, Numero 9)”
1. Jennette JC, et al. 2012 Revised International Chapel Hill Consensus Conference Nomenclature of Vasculitides. Arthritis Rheum 2013; 65:1-11.
2. Lionaki S, et al. Classificazione delle vasculiti da autoanticorpi citoplasmatici antineutrofili: Il ruolo della specificità dell’autoanticorpo antineutrofilo citoplasmatico per la mieloperossidasi o la proteinasi 3 nel riconoscimento della malattia e nella prognosi. Arthritis Rheum 2012; 64:3452-3462.
3. Cornec D, et al. ANCA-associated vasculitis-clinical utility of using ANCA specificity to classify patients. Nat Rev Rheumatol 2016; 12:570-579.
4. Merkel PA, et al. Identificazione di polimorfismi funzionali e di espressione associati al rischio di vasculite associata ad autoanticorpi antineutrofili. Arthritis Rheumatol 2017; 69:1054-1066.
5. Pendergraft WF, 3rd, Niles JL. Cavalli di Troia: Farmaci colpevoli associati con autoanticorpi antineutrofili citoplasma (ANCA) vasculite. Curr Opin Rheumatol 2014; 26:42-49.
6. Scott DG, Watts RA. Epidemiologia e caratteristiche cliniche della vasculite sistemica. Clin Exp Nephrol 2013; 17:607-610.
7. Jennette JC, Falk RJ. Vasculite dei piccoli vasi. N Engl J Med 1997; 337:1512-1523.
8. Jennette JC, Falk RJ. Patogenesi della malattia mediata da autoanticorpi antineutrofili. Nat Rev Rheumatol 2014; 10:463-473.
9. Jayne D, Rasmussen N. Venticinque anni di collaborazione dell’Unione europea nella ricerca sulla vasculite associata agli ANCA. Nephrol Dial Transplant 2015; 30 1:i1-i7.
10. McGregor JG, et al. Eventi avversi e carico infettivo, microbi e contorno temporale dalla terapia immunosoppressiva in vasculite associata a anticorpi citoplasmatici antineutrofili con funzione renale nativa. Nephrol Dial Transplant 2015; 30:i171-i181.
11. Jones RB, et al. Rituximab contro ciclofosfamide nella vasculite renale ANCA-associata. N Engl J Med 2010; 363:211-220.
12. Stone JH, et al. Rituximab contro ciclofosfamide per vasculite associata ad ANCA. N Engl J Med 2010; 363: 221-232.
13. Guillevin L, et al. Rituximab contro azatioprina per il mantenimento nella vasculite associata ad ANCA. N Engl J Med 2014; 371:1771-1780.
14. Miloslavsky EM, et al. Esiti clinici della terapia di induzione della remissione per la vasculite associata a anticorpo antineutrofilo grave. Arthritis Rheum 2013; 65:2441-2449.