In Shakespeares Romeo und Julia sinniert Julia: „Was steckt in einem Namen? Das, was wir eine Rose nennen, würde mit jedem anderen Namen genauso süß duften.“ Sie scheint die Bedeutung von Namen zu vernachlässigen; das Stück zeigt jedoch, dass Namen sehr wichtig sind, wenn es darum geht, wie etwas wahrgenommen und behandelt wird. Die ganze Tragödie, die Romeo und Julia widerfährt, wurde durch Vorurteile ausgelöst, die sich aus ihren Namen ergaben.
Sollte eine Krankheit, die eng mit antineutrophilen zytoplasmatischen Autoantikörpern (ANCAs) assoziiert ist und wahrscheinlich durch diese verursacht wird, als ANCA-Krankheit bezeichnet (diagnostiziert) werden (ähnlich wie die antiglomeruläre Basalmembran-Krankheit)? ANCA-Vaskulitis (ähnlich der IgA-Vaskulitis) oder antineutrophile zytoplasmatische Autoantikörper-assoziierte Vaskulitis (AAV), wie von der 2012 revidierten internationalen Chapel Hill Consensus Conference Nomenclature of Vasculitides (CHCC 2012) (1) empfohlen?
Syndrombezeichnungen auf der Grundlage unterschiedlicher klinisch-pathologischer Manifestationen der ANCA-Erkrankung wurden ebenfalls von der CHCC 2012 definiert (d. h., mikroskopische Polyangiitis , Granulomatose mit Polyangiitis , und eosinophile Granulomatose mit Polyangiitis ) (1). Der CHCC 2012 schlug vor, dass sowohl der Serotyp als auch der klinisch-pathologische Phänotyp in die Diagnose einfließen sollten (z. B. Meyeloperoxidase-antineutrophile zytoplasmatische Antikörper (MPO)-ANCA-GPA, PR3-ANCA-GPA, ANCA-negative MPA usw.) (1). Einige haben jedoch die Auffassung vertreten, dass der Serotyp allein für die Diagnose ausreicht und mehr Anhaltspunkte für die Behandlung liefert als der klinisch-pathologische Phänotyp (2, 3) und dass die Serologie besser als der Phänotyp mit genetischen Faktoren korreliert, die mit der Pathogenese zusammenhängen (4). Selbst in der kurzen Zeit seit der Veröffentlichung des CHCC 2012 hat die weitere Aufklärung der Pathogenese und der genetischen Grundlagen der ANCA-Erkrankung die Notwendigkeit des vorsichtigen Adjektivs „assoziiert“ verringert. In einigen klinischen Bereichen in den Vereinigten Staaten wird der Begriff ANCA-Krankheit sogar häufiger verwendet als AAV. Dadurch wird auch eine Verwechslung von AAV im Zusammenhang mit Vaskulitis mit der üblichen Verwendung von AAV als Abkürzung für Adeno-assoziierte Virusvektoren in der Gentherapie vermieden. Unabhängig davon, welche Bezeichnung für den klinischen Phänotyp verwendet wird, ist die Einbeziehung des Serotyps in die Diagnose wichtig (z. B. MPO-ANCA GPA, PR3-ANCA MPA, ANCA-negative EGPA).
Tabelle 1 zeigt einige der Unterschiede zwischen der MPO-ANCA-Krankheit und der PR3-ANCA-Krankheit. Aus klinischer Sicht ist der wichtigste Unterschied die höhere Häufigkeit von Rückfällen, die bei der PR3-ANCA-Krankheit nach Induktion einer Remission auftreten (2, 3). Der größte Unterschied bei den Symptomen ist die höhere Häufigkeit von Hals-, Nasen- und Ohrenmanifestationen bei Patienten mit PR3-ANCA-Krankheit, obwohl Hals-, Nasen- und Ohrenbeteiligungen bei allen Phänotypen und Serotypen der ANCA-Krankheit auftreten (2). Abbildung 1 zeigt die Beziehung zwischen den klinisch-pathologischen Phänotypen der ANCA-Erkrankung mit MPO-ANCA und PR3-ANCA im Zusammenhang mit Patienten mit halbmondförmiger GN (CGN). Die renal begrenzte ANCA-Erkrankung ist in diesem Diagramm zusammen mit MPA enthalten. Zusätzlich zur ANCA-Erkrankung können Patienten mit CGN eine Anti-GBM-Erkrankung oder eine Immunkomplexerkrankung als Ursache für die CGN haben. Die Größe der verschiedenen immunpathologischen Kategorien stellt die relative Häufigkeit dieser Kategorien bei Patienten mit CGN im Südosten der Vereinigten Staaten dar. In dieser geografischen Region ist die MPO-ANCA-KGN häufiger als die PR3-ANCA-KGN (2), und die Anti-GBM-KGN ist seltener als die ANCA-KGN oder die Immunkomplex-KGN. Die Überschneidungen der immunpathologischen Bereiche deuten auf das Zusammentreffen von mehr als einer immunpathologischen Kategorie bei ein und demselben Patienten hin. So sind beispielsweise etwa 25 % bis 30 % der Patienten mit Anti-GBM-CGN ANCA-positiv, in der Regel für MPO-ANCA. Es ist zu beachten, dass ein kleiner Teil der Patienten mit einer ANCA-Erkrankung sowohl MPO-ANCA als auch PR3-ANCA aufweist, was am häufigsten bei einer medikamenteninduzierten ANCA-Erkrankung vorkommt (z. B. als Folge von Hydralazin, Propylthiouracil, Levamisol in Kokain usw.) (5). Die farbigen Bereiche stellen die Verteilung der klinisch-pathologischen Phänotypen der ANCA-Krankheit im Verhältnis zur ANCA-Spezifität im Südosten der Vereinigten Staaten dar. Es ist wichtig zu erkennen, dass diese Beziehungen an verschiedenen geografischen Standorten unterschiedlich sind. In den USA und Europa sind MPO-ANCA-Erkrankungen und MPA im Süden häufiger, während PR3-ANCA-Erkrankungen und GPA im Norden häufiger auftreten (6). In Asien ist die MPO-ANCA-Krankheit viel häufiger als die PR3-ANCA-Krankheit, selbst bei Patienten mit GPA (6).
Abbildung 1.
Die schwarzen Kreise stellen die relativen Anteile der Patienten mit sichelförmiger GN dar, die durch eine antineutrophile zytoplasmatische Autoantikörper-Krankheit (ANCA), eine antiglomeruläre Basalmembran-Krankheit oder eine Immunkomplex-Krankheit im Südosten der Vereinigten Staaten verursacht werden. Beachten Sie, dass die Überschneidungen das Zusammentreffen von mehr als einer Ursache anzeigen. Die farbigen Ovale zeigen an, wie häufig Patienten mit verschiedenen Phänotypen der ANCA-Krankheit Anzeichen für eine oder mehrere der immunpathologischen Kategorien aufweisen.
Da sowohl der ANCA-Serotyp als auch der klinisch-pathologische Phänotyp nützliche Informationen darüber liefern, was bei den Patienten geschieht und geschehen wird, sollten, wenn möglich, Bezeichnungen für beide in eine Diagnose aufgenommen werden (z. B., MPO-ANCA GPA).
Wie lautet die Differenzialdiagnose für die ANCA-Krankheit?
Die Diagnose der ANCA-Krankheit erfordert eine Unterscheidung von anderen Formen der GN und der Vaskulitis der kleinen Gefäße (SVV), die Anzeichen und Symptome verursachen können, die von denen der ANCA-Krankheit nicht zu unterscheiden sind (7). So kann ein Patient mit GN und Purpura (Abbildung 2) beispielsweise eine MPA, GPA, IgA-Vaskulitis (früher Henoch-Schönlein-Purpura), kryoglobulinämische Vaskulitis oder andere Formen von SVV haben, die eine purpurne leukozytoklastische Angiitis in der Haut verursachen können. Auch Erkrankungen, die nicht auf Vaskulitis zurückzuführen sind, wie das hämolytisch-urämische Syndrom und die atheromatöse Cholesterinembolie, können SVV mit akuter Nierenschädigung, Hämaturie, Proteinurie und kutanen Läsionen infolge eines Gefäßverschlusses imitieren. Tabelle 2 enthält einen Vergleich der wahrscheinlichen Anzeichen, Symptome und Laborbeobachtungen, die bei der Differenzialdiagnose einer ANCA-Erkrankung helfen können.
Abbildung 2.
Purpura der unteren Extremitäten, die auf eine Form von Vaskulitis der kleinen Gefäße hinweist.
Verursacht ANCA eine Krankheit?
Es gibt starke klinische, in vitro- und in vivo-Nachweise im Tiermodell, dass MPO-ANCA eine Krankheit verursacht (8). Es gibt ähnliche klinische und In-vitro-Beweise, dass PR3-ANCA Krankheiten verursacht, obwohl kein überzeugendes Tiermodell für PR3-ANCA-induzierte Krankheiten entwickelt wurde. Das Fehlen eines experimentellen Tiermodells könnte mit den Unterschieden in der Biologie von PR3 bei Tieren im Vergleich zu Menschen zusammenhängen. Wenn PR3-ANCAs pathogen sind, deuten genetische Studien darauf hin, dass der pathogene Mechanismus andere Mediatorwege involvieren könnte als bei MPO-ANCA-induzierten Krankheiten (4).
Ein Mausmodell der ANCA-Krankheit, das durch die intravenöse Injektion von Anti-MPO-Antikörpern bei Mäusen erzeugt wird, unterstützt einen pathogenen Mechanismus, der zunächst eine ANCA-induzierte Aktivierung von grundierten Neutrophilen durch Fc-Rezeptor-Aktivierung durch an ANCA-Antigene gebundenes ANCA beinhaltet, gefolgt von einer Aktivierung des alternativen Komplementwegs durch von aktivierten Neutrophilen freigesetzte Faktoren. Die Bindung von C5a an C5a-Rezeptoren auf Neutrophilen führt zu einer entzündlichen Verstärkungsschleife, die weitere Neutrophile und Monozyten anlockt und aktiviert (8). Dieser Prozess findet an Tausenden von Stellen in zahlreichen kleinen Gefäßen statt, in der Regel in mehreren Organen. Jede akute Läsion entwickelt sich innerhalb von 1 bis 2 Wochen zu einer chronischen Läsion, bei der Monozyten, Makrophagen und Lymphozyten die Neutrophilen ersetzen, gefolgt von Narbenbildung. Solange keine Remission eintritt, bilden sich weitere akute Läsionen und tragen zur Gesamtschädigung des Gewebes bei. Daher hängt das Ergebnis davon ab, wie schnell und wirksam die Entstehung neuer akuter Läsionen verhindert werden kann.
Wie sollte die ANCA-Krankheit behandelt werden?
Wenn die ANCA-Krankheit durch ANCA verursacht wird und die Schädigung durch eine akute Entzündung vermittelt wird, sind Therapien erforderlich, die zirkulierendes ANCA eliminieren und die akute Entzündung unterdrücken. In der Vergangenheit wurde die ANCA-Krankheit mit einer Vielzahl von hochdosierten Kortikosteroiden und zytotoxischen immunsuppressiven Behandlungen behandelt (9). Zu den Nachteilen dieser Behandlung gehören zahlreiche unerwünschte Ereignisse, insbesondere ein erhöhtes Risiko für Morbidität und Mortalität durch Infektionen (10). Durch die Entdeckung von ANCA, die zur Identifizierung und Klassifizierung von Patienten für klinische Studien beitrug und gezieltere therapeutische Ansätze vorschlug, gab es stetige Verbesserungen bei der Induktion und Aufrechterhaltung der Remission, der Vorbeugung und Behandlung von Rückfällen und der Verringerung von unerwünschten Ereignissen bei Patienten mit ANCA-Krankheit (9).
Bei Patienten, die dialyseabhängig sind oder eine schwere Niereninsuffizienz oder Lungenblutungen haben, kann eine Remission durch eine Behandlung mit Methylprednisolon, Cyclophosphamid (oral oder intravenös) und Plasmapherese in Verbindung mit einer Prednisontherapie erreicht werden. Wenn ein Patient weniger schwere Nierenerkrankungen und keine Lungenblutung hat, ist eine Behandlung mit Methylprednisolon, Cyclophosphamid und Prednison ohne Plasmapherese angemessen. Rituximab (ein mAb, das auf B-Zellen abzielt) ist Cyclophosphamid bei der Induktion einer Remission nachweislich nicht unterlegen (11, 12) und ist daher eine Option, wenn dies praktikabel ist.
Die Remission kann mit niedrig dosierten Glukokortikoiden und einer zusätzlichen Therapie mit Azathioprin, Rituximab oder Mycophenolatmofetil aufrechterhalten werden. Rituximab kann zur Verhinderung eines Rückfalls wirksamer sein als Azathioprin (13). Die fortgesetzte Anwendung von Cyclophosphamid nach der Induktion einer Remission erhöht das Risiko für unerwünschte Ereignisse (10). Bei PR3-ANCA-Patienten ist die Wahrscheinlichkeit einer refraktären Erkrankung höher als bei MPO-ANCA-Patienten, und sie benötigen möglicherweise ein längeres oder modifiziertes Induktionsschema (z. B. Wechsel von Cyclophosphamid zu Rituximab oder zusätzliche Plasmapherese) (14). Nach 12 bis 18 Monaten in Remission sollte die Erhaltungsimmunsuppression abgesetzt werden, wobei die Patienten jedoch ausreichend nachbeobachtet werden sollten, um ein Wiederauftreten der Krankheit zu erkennen. Wenn ein Patient länger als vier Monate dialyseabhängig ist oder das Toxizitätsrisiko zu hoch ist, sollte die Immunsuppression beendet werden.
In klinischen Studien werden weiterhin wirksamere und weniger toxische Therapien mit bestehenden Therapien sowie mit neuartigen Therapien ermittelt, die im Rahmen von Grundlagen- und translationalen Studien zur ANCA-Krankheit identifiziert wurden (9). So wurde beispielsweise gezeigt, dass Avacopan (auch bekannt als CCX168), ein oral verabreichtes kleines Molekül, das die Bindung von C5a an den C5aR auf Neutrophilen hemmt, die Induktion von GN durch Anti-MPO-Antikörper bei Mäusen verhindert (15). Auf der Grundlage dieser Beobachtung wurde kürzlich in einer randomisierten, placebokontrollierten Studie die Wirksamkeit von Avacopan bei der Behandlung der ANCA-Erkrankung beim Menschen untersucht. Avacopan ersetzte wirksam hochdosierte Glukokortikoide zur Induktion einer Remission bei Patienten mit ANCA-Krankheit, wobei das Auftreten von Glukokortikoid-Nebenwirkungen geringer war (16).
Wenn unser Wissen über die ANCA-Krankheit weiter wächst, wird es weitere Verbesserungen bei der Diagnose, Überwachung und Behandlung von Patienten mit ANCA-Krankheit geben, egal welchen Namen wir für die Krankheit wählen.
„September 2017 (Vol. 9, Number 9)“
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