I Shakespeares Romeo og Julie overvejer Juliet: “Hvad er der i et navn? Det, som vi kalder en rose ved ethvert andet navn, ville dufte lige så sødt.” Hun synes at se bort fra betydningen af navne; men stykket illustrerer, hvordan navne er meget vigtige med hensyn til, hvordan noget opfattes og behandles. Hele den tragedie, der ramte Romeo og Julie, blev udløst af fordomme, som skyldtes deres navne.
Skal sygdom, der er tæt forbundet med og sandsynligvis forårsaget af antineutrofile cytoplasmatiske autoantistoffer (ANCA’er), benævnes (diagnosticeres som) ANCA-sygdom (svarende til antiglomerulær basalmembransygdom), ANCA-vaskulitis (svarende til IgA-vaskulitis) eller antineutrofil cytoplasmatisk autoantistof-associeret vaskulitis (AAV) som anbefalet i 2012 Revised International Chapel Hill Consensus Conference Nomenclature of Vasculitides (CHCC 2012) (1)?
Syndromnavne på grundlag af forskellige klinisk-patologiske manifestationer af ANCA-sygdom blev også defineret af CHCC 2012 (dvs, mikroskopisk polyangiitis , granulomatose med polyangiitis , og eosinofil granulomatose med polyangiitis ) (1) (1). CHCC 2012 foreslog, at både serotypen og den klinisk-patologiske fænotype bør indgå i en diagnose (f.eks. meyeloperoxidase-antineutrofile cytoplasmatiske antistoffer (MPO)-ANCA GPA, PR3-ANCA GPA, ANCA-negativ MPA osv.) (1). Nogle har imidlertid gjort sig til talsmænd for, at serotypen alene er tilstrækkelig til en diagnose og giver mere vejledning i håndteringen end den klinisk-patologiske fænotype (2, 3), og at serologien korrelerer bedre end fænotypen med genetiske faktorer, der har relation til patogenese (4). Selv i den korte tid, der er gået siden offentliggørelsen af CHCC 2012, har yderligere belysning af patogenesen og det genetiske grundlag for ANCA-sygdom reduceret behovet for det forsigtige adjektiv “associeret”. I nogle kliniske sammenhænge i USA anvendes udtrykket ANCA-sygdom faktisk oftere end AAV. Herved undgår man også at forveksle AAV i vaskulitis-sammenhæng med den almindelige brug af AAV som en forkortelse for adeno-associerede virusvektorer, der anvendes i genterapi. Uanset hvilken betegnelse der anvendes for den kliniske fænotype, er det vigtigt at medtage serotypen i diagnosen (f.eks. MPO-ANCA GPA, PR3-ANCA MPA, ANCA-negativ EGPA).
Tabel 1 viser nogle af forskellene mellem MPO-ANCA-sygdom og PR3-ANCA-sygdom. Ud fra et klinisk perspektiv er den vigtigste forskel den højere frekvens af tilbagefald, der forekommer ved PR3-ANCA-sygdom efter induktion af remission (2, 3). Den største forskel med hensyn til symptomer er den højere hyppighed af øre-, næse- og halsmanifestationer hos patienter med PR3-ANCA-sygdom, selv om øre-, næse- og halsbetændelse forekommer i alle fænotyper og serotyper af ANCA-sygdom (2). Figur 1 viser forholdet mellem de klinisk-patologiske fænotyper af ANCA-sygdom med MPO-ANCA og PR3-ANCA i forbindelse med patienter med crescentisk GN (CGN). Nyrelimiteret ANCA-sygdom er inkluderet med MPA i dette diagram. Ud over ANCA-sygdom kan patienter med CGN have anti-GBM-sygdom eller immunkompleks-sygdom som årsag til CGN. Størrelsen af de forskellige immunopatologiske kategorier repræsenterer den relative hyppighed af disse kategorier blandt patienter med CGN i det sydøstlige USA. I dette geografiske område er MPO-ANCA CGN mere almindeligt end PR3-ANCA CGN (2), og anti-GBM CGN er mindre almindeligt end ANCA CGN eller immunkompleks CGN. Overlapningerne af de immunopatologiske domæner indikerer, at mere end én immunopatologisk kategori er sammenfaldende hos den samme patient. F.eks. er ca. 25-30 % af patienterne med anti-GBM CGN ANCA-positive, normalt for MPO-ANCA. Bemærk, at en lille del af patienterne med ANCA-sygdom har både MPO-ANCA og PR3-ANCA, hvilket oftest forekommer ved lægemiddelinduceret ANCA-sygdom (f.eks. sekundært til hydralazin, propylthiouracil, levamisol i kokain osv.) (5). ). De farvede områder repræsenterer fordelingen af klinisk-patologiske fænotyper af ANCA-sygdom i forhold til ANCA-specificiteten i det sydøstlige USA. Det er vigtigt at erkende, at disse forhold er forskellige på forskellige geografiske steder. I USA og Europa er MPO-ANCA-sygdom og MPA hyppigere i den sydlige del af landet, mens PR3-ANCA-sygdom og GPA er hyppigere i den nordlige del af landet (6). I Asien er MPO-ANCA-sygdom meget hyppigere end PR3-ANCA-sygdom, selv hos patienter med GPA (6).
Figur 1.
Cirklerne i sort repræsenterer de relative andele af patienter med krescentisk GN forårsaget af antineutrofilt cytoplasmatisk autoantistof (ANCA)-sygdom, antiglomerulær basalmembransygdom eller immunkompleks-sygdom i det sydøstlige USA. Bemærk, at overlapninger indikerer sammenfald af mere end én årsag. De farvede ovaler angiver, hvor ofte patienter med forskellige fænotyper af ANCA-sygdom har tegn på en eller flere af de immunpatologiske kategorier.
Da både ANCA-serotypen og den klinisk-patologiske fænotype giver nyttige oplysninger om, hvad der sker, og hvad der vil ske hos patienterne, bør betegnelser for begge dele så vidt muligt indgå i en diagnose (f.eks, MPO-ANCA GPA).
Hvad er differentialdiagnosen for ANCA-sygdom?
Diagnosen af ANCA-sygdom kræver, at man skelner den fra andre former for GN og små karvaskulitis (SVV), som kan forårsage tegn og symptomer, der ikke kan skelnes fra dem ved ANCA-sygdom (7). For eksempel kan en patient med GN og purpura (figur 2) have MPA, GPA, IgA-vaskulitis (tidligere Henoch-Schönlein purpura), kryoglobulinæmisk vaskulitis eller andre former for SVV, der kan forårsage purpurisk leukocytoklastisk angiitis i huden. Selv ikke-vaskulitis-sygdomme, såsom hæmolytisk uræmisk syndrom og atheromatøs kolesterolemboli, kan efterligne SVV med akut nyreskade, hæmaturi, proteinuri og kutane læsioner som følge af vaskulær okklusion. Tabel 2 indeholder en sammenligning af sandsynlige tegn, symptomer og laboratorieobservationer, der kan hjælpe med at skelne mellem sygdomme, der er i differentialdiagnosen for ANCA-sygdom.
Figur 2.
Purpura i nedre ekstremiteter, der indikerer en form for vaskulitis i små kar.
Forårsager ANCA sygdom?
Der er stærke kliniske, in vitro- og in vivo-dyremodeller, der viser, at MPO-ANCA forårsager sygdom (8). Der er lignende kliniske og in vitro beviser for, at PR3-ANCA forårsager sygdom, selv om der ikke er udviklet nogen overbevisende dyremodel for PR3-ANCA-induceret sygdom. Manglen på en eksperimentel dyremodel kan hænge sammen med forskellen i PR3’s biologi hos dyr i forhold til mennesker. Hvis PR3-ANCA’er er patogene, tyder genetiske undersøgelser på, at den patogene mekanisme kan involvere forskellige mediatorveje sammenlignet med dem, der er involveret i MPO-ANCA-induceret sygdom (4).
En musemodel af ANCA-sygdom, der produceres ved at injicere anti-MPO-antistoffer intravenøst i mus, understøtter en patogen mekanisme, der i første omgang involverer ANCA-induceret aktivering af primed neutrofile ved Fc-receptorengagement af ANCA bundet til ANCA-antigener efterfulgt af aktivering af den alternative komplementvej ved faktorer frigivet fra aktiverede neutrofile. C5a-incitering af C5a-receptorer på neutrofiler skaber et inflammatorisk forstærkningsloop, der tiltrækker og aktiverer flere neutrofiler og monocytter (8). Denne proces finder sted på tusindvis af steder i mange små kar, som regel i flere organer. Hver akut læsion udvikler sig i løbet af 1-2 uger til en kronisk læsion med monocytter, makrofager og lymfocytter, der erstatter neutrofilerne, efterfulgt af ardannelse. Indtil der indledes en remission, fortsætter der med at blive dannet yderligere akutte læsioner, som forøger den samlede vævsskade. Resultatet afhænger således af, hvor hurtigt og effektivt initiering af nye akutte læsioner kan forhindres.
Hvordan skal ANCA-sygdom behandles?
Hvis ANCA-sygdom er forårsaget af ANCA, og hvis skaden formidles af akut inflammation, er der behov for behandlinger, der eliminerer cirkulerende ANCA og dæmper den akutte inflammation. Historisk set er ANCA-sygdom blevet behandlet med en række forskellige regimer af højdosis kortikosteroider og cytotoksiske immunosuppressive behandlinger (9). Ulempen ved denne behandling omfatter flere bivirkninger, især øget risiko for morbiditet og mortalitet som følge af infektioner (10). Med opdagelsen af ANCA, som hjalp med at identificere og klassificere patienter til kliniske forsøg og foreslog mere målrettede terapeutiske tilgange, er der sket stadige forbedringer med hensyn til induktion og vedligeholdelse af remission, forebyggelse og behandling af tilbagefald og reduktion af bivirkninger hos patienter med ANCA-sygdom (9).
I patienter, der er dialyseafhængige eller har svær nyreinsufficiens eller lungeblødning, kan remission induceres ved et regime af methylprednisolon, cyclophosphamid (oralt eller intravenøst) og plasmaferese sammen med et forløb med prednison. Hvis en patient har mindre alvorlige nyresygdomme og ingen lungeblødning, er et regime med methylprednisolon, cyclophosphamid og prednison uden plasmaferese hensigtsmæssigt. Rituximab (et mAb, der er rettet mod B-celler) har vist sig ikke at være bedre end cyclophosphamid til induktion af remission (11, 12) og er derfor en mulighed, hvis dette er praktisk muligt.
Remission kan opretholdes ved hjælp af glukokortikoider i lav dosis plus yderligere behandling med azathioprin, rituximab eller mycophenolatmofetil. Rituximab kan være mere effektivt end azathioprin til at forebygge tilbagefald (13). Fortsat brug af cyclophosphamid efter induktion af remission øger risikoen for bivirkninger (10). PR3-ANCA-patienter er mere tilbøjelige til at have refraktær sygdom end MPO-ANCA-patienter, og de kan kræve et længere eller ændret induktionsregime (f.eks. skift fra cyclophosphamid til rituximab eller tilføjelse af plasmaferese) (14). Efter 12 til 18 måneder i remission bør vedligeholdelsesimmunosuppressionen ophøre, selv om patienterne bør have tilstrækkelig opfølgning til at opdage sygdomsrecidiv. Hvis en patient er dialyseafhængig i mere end 4 måneder, eller hvis toksicitetsrisikoen er for høj, bør immunosuppressionen ophøre.
Kliniske forsøg fortsætter med at identificere mere effektive og mindre toksiske regimer med eksisterende behandlinger samt med nye behandlinger, der er blevet identificeret gennem grundlæggende og translationelle undersøgelser af ANCA-sygdom (9). For eksempel blev avacopan (også kendt som CCX168), som er et oralt administreret lille molekyle, der hæmmer C5a’s engagement med C5aR på neutrofiler, vist at forhindre induktion af GN af anti-MPO-antistoffer hos mus (15). På baggrund af denne observation blev der for nylig i et randomiseret, placebokontrolleret forsøg evalueret effekten af avacopan til behandling af ANCA-sygdom hos mennesker. Avacopan erstattede effektivt højdosis glukokortikoider til induktion af remission hos patienter med ANCA-sygdom, med en lavere forekomst af glukokortikoid-bivirkninger (16).
I takt med at vores viden om ANCA-sygdom fortsætter med at vokse, vil der ske yderligere forbedringer i diagnosticering, overvågning og behandling af patienter med ANCA-sygdom, uanset hvilket navn vi vælger for sygdommen.
“September 2017 (Vol. 9, Number 9)”
1. Jennette JC, et al. 2012 Revised International Chapel Hill Consensus Conference Nomenclature of Vasculitides (2012). Arthritis Rheum 2013; 65:1-11.
2. Lionaki S, et al. Klassifikation af antineutrofile cytoplasmatiske autoantistoffer vasculitider: Den rolle, som antineutrofil cytoplasmatisk autoantistofspecificitet for myeloperoxidase eller proteinase 3 spiller for sygdomsgenkendelse og prognose. Arthritis Rheum 2012; 64:3452-3462.
3. Cornec D, et al. ANCA-associeret vaskulitis-klinisk nytte af anvendelse af ANCA-specificitet til klassificering af patienter. Nat Rev Rheumatol 2016; 12:570-579.
4. Merkel PA, et al. Identifikation af funktionelle og ekspressionspolymorfismer forbundet med risiko for antineutrofilt cytoplasmatisk autoantistof-associeret vaskulitis. Arthritis Rheumatol 2017; 69:1054-1066.
5. Pendergraft WF, 3rd, Niles JL. Trojanske heste: Drug culprits associeret med antineutrophil cytoplasmatisk autoantistof (ANCA) vaskulitis. Curr Opin Rheumatol 2014; 26:42-49.
6. Scott DG, Watts RA. Epidemiologi og kliniske træk ved systemisk vaskulitis. Clin Exp Nephrol 2013; 17:607-610.
7. Jennette JC, Falk RJ. Small vessel vasculitis. N Engl J Med 1997; 337:1512-1523.
8. Jennette JC, Falk RJ. Patogenese af antineutrophil cytoplasmatisk autoantistof-medieret sygdom. Nat Rev Rheumatol 2014; 10:463-473.
9. Jayne D, Rasmussen N. 25 års samarbejde i Den Europæiske Union om ANCA-associeret vaskulitisforskning. Nephrol Dial Transplant 2015; 30 1:i1-i7.
10. McGregor JG, et al. Uønskede hændelser og infektiøs byrde, mikrober og tidsmæssig afgrænsning fra immunosuppressiv behandling i antineutrophil cytoplasmisk antistof-associeret vaskulitis med native nyrefunktion. Nephrol Dial Transplant 2015; 30:i171-i181.
11. Jones RB, et al. Rituximab versus cyclophosphamid ved ANCA-associeret nyrevaskulitis. N Engl J Med 2010; 363:211-220.
12. Stone JH, et al. Rituximab versus cyclophosphamid for ANCA-associeret vaskulitis. N Engl J Med 2010; 363: 221-232.
13. Guillevin L, et al. Rituximab versus azathioprin til vedligeholdelse ved ANCA-associeret vaskulitis. N Engl J Med 2014; 371:1771-1780.
14. Miloslavsky EM, et al. Kliniske resultater af remissionsinduktionsbehandling for svær antineutrofil cytoplasmatisk antistof-associeret vaskulitis. Arthritis Rheum 2013; 65:2441-2449.