Dans Roméo et Juliette de Shakespeare, Juliette se demande : « Qu’y a-t-il dans un nom ? Ce que nous appelons une rose par tout autre nom sentirait aussi bon. » Elle semble négliger l’importance des noms ; cependant, la pièce illustre l’importance des noms dans la façon dont une chose est perçue et traitée. Toute la tragédie qui s’abat sur Roméo et Juliette a été précipitée par les idées préconçues résultant de leurs noms.
La maladie qui est étroitement associée à, et probablement causée par, des auto-anticorps cytoplasmiques antineutrophiles (ANCA) devrait-elle être nommée (diagnostiquée comme) maladie ANCA (similaire à la maladie de la membrane basale antiglomérulaire), vascularite à ANCA (similaire à la vascularite à IgA), ou vascularite associée aux auto-anticorps cytoplasmiques antineutrophiles (AAV), comme le recommande la Nomenclature des vascularites de la Conférence de consensus internationale de Chapel Hill révisée en 2012 (CHCC 2012) (1) ?
Des noms syndromiques sur la base de différentes manifestations clinicopathologiques de la maladie ANCA ont également été définis par la CHCC 2012 (à savoir , polyangéite microscopique, granulomatose avec polyangéite et granulomatose éosinophile avec polyangéite) (1). La CHCC 2012 a proposé que le sérotype et le phénotype clinicopathologique soient tous deux inclus dans un diagnostic (par exemple, GPA à anticorps cytoplasmiques anteutrophiles (MPO)-ANCA, GPA à PR3-ANCA, AMP à ANCA négatif, etc. Cependant, certains ont fait valoir que le sérotype seul est suffisant pour poser un diagnostic et fournit plus d’indications pour la prise en charge que le phénotype clinicopathologique (2, 3) et que la sérologie est mieux corrélée que le phénotype avec les facteurs génétiques liés à la pathogenèse (4). Même dans le court laps de temps qui s’est écoulé depuis la publication de la CHCC 2012, l’élucidation de la pathogenèse et de la base génétique de la maladie ANCA a réduit la nécessité de l’adjectif préventif « associé ». En fait, dans certains contextes cliniques aux États-Unis, le terme de maladie à ANCA est utilisé plus souvent que celui de VAA. Cela évite également de confondre l’AAV dans le contexte de la vascularite avec l’utilisation standard de l’AAV comme abréviation pour les vecteurs de virus adéno-associés utilisés en thérapie génétique. Quel que soit le nom utilisé pour le phénotype clinique, l’inclusion du sérotype dans le diagnostic est importante (par exemple, MPO-ANCA GPA, PR3-ANCA MPA, EGPA ANCA-négatif).
Le tableau 1 montre certaines des différences entre la maladie MPO-ANCA et la maladie PR3-ANCA. D’un point de vue clinique, la différence la plus importante est la fréquence plus élevée des rechutes qui surviennent dans la maladie PR3-ANCA après l’induction de la rémission (2, 3). La plus grande différence au niveau des symptômes est la fréquence plus élevée des manifestations oto-rhino-laryngologiques chez les patients atteints de la maladie PR3-ANCA, bien que les atteintes oto-rhino-laryngologiques se produisent dans tous les phénotypes et sérotypes de la maladie ANCA (2). La figure 1 montre la relation entre les phénotypes clinicopathologiques de la maladie ANCA avec MPO-ANCA et PR3-ANCA dans le contexte des patients atteints de GN en croissant (CGN). La maladie ANCA limitée aux reins est incluse avec la MPO dans ce schéma. En plus de la maladie à ANCA, les patients atteints de NGC peuvent avoir une maladie anti-GBM ou une maladie à complexe immunitaire comme cause de la NGC. La taille des différentes catégories immunopathologiques représente la fréquence relative de ces catégories chez les patients atteints de CGN dans le sud-est des États-Unis. Dans cette région géographique, le CGN MPO-ANCA est plus fréquent que le CGN PR3-ANCA (2), et le CGN anti-GBM est moins fréquent que le CGN ANCA ou le CGN à complexe immun. Les chevauchements des domaines immunopathologiques indiquent la présence simultanée de plus d’une catégorie immunopathologique chez le même patient. Par exemple, environ 25 à 30 % des patients présentant un CGN anti-GBM sont ANCA positifs, généralement pour la MPO-ANCA. Il faut noter qu’une petite proportion de patients atteints de la maladie des ANCA ont à la fois MPO-ANCA et PR3-ANCA, ce qui se produit le plus souvent dans la maladie des ANCA induite par les médicaments (par exemple, secondaire à l’hydralazine, au propylthiouracil, au lévamisole dans la cocaïne, etc. Les domaines colorés représentent la distribution des phénotypes clinicopathologiques de la maladie à ANCA par rapport à la spécificité des ANCA dans le sud-est des États-Unis. Il est important de reconnaître que ces relations diffèrent selon les lieux géographiques. Aux États-Unis et en Europe, la maladie MPO-ANCA et la MPA sont plus fréquentes dans le sud, et la maladie PR3-ANCA et la GPA sont plus fréquentes dans le nord (6). En Asie, la maladie MPO-ANCA est beaucoup plus fréquente que la maladie PR3-ANCA, même chez les patients atteints de GPA (6).
Figure 1.
Les cercles en noir représentent les proportions relatives de patients atteints de GN en croissant causée par une maladie à autoanticorps cytoplasmique antineutrophile (ANCA), une maladie à membrane basale antiglomérulaire ou une maladie à complexe immun dans le sud-est des États-Unis. Notez que les chevauchements indiquent la concomitance de plus d’une cause. Les ovales colorés indiquent la fréquence à laquelle les patients présentant différents phénotypes de la maladie à ANCA présentent des signes d’une ou plusieurs des catégories immunopathologiques.
Étant donné que le sérotype ANCA et le phénotype clinicopathologique fournissent tous deux des informations utiles sur ce qui se passe et ce qui se passera chez les patients, lorsque cela est possible, les désignations des deux doivent être incluses dans un diagnostic (par ex, MPO-ANCA GPA).
Quel est le diagnostic différentiel de la maladie à ANCA ?
Le diagnostic de la maladie à ANCA nécessite de la distinguer d’autres formes de GN et de vascularite des petits vaisseaux (VVS) qui peuvent provoquer des signes et des symptômes indiscernables de ceux de la maladie à ANCA (7). Par exemple, un patient présentant une GN et un purpura (Figure 2) peut avoir une AMP, une GPA, une vascularite à IgA (anciennement purpura de Henoch-Schönlein), une vascularite cryoglobulinémique ou d’autres formes de VVS qui peuvent provoquer une angiite leucocytoclastique purpurique de la peau. Même les maladies non vascularisées, comme le syndrome hémolytique et urémique et l’embolie de cholestérol athéromateux, peuvent imiter le SVV avec des lésions rénales aiguës, une hématurie, une protéinurie et des lésions cutanées résultant d’une occlusion vasculaire. Le tableau 2 fournit une comparaison des signes, symptômes et observations de laboratoire probables qui peuvent aider à différencier les maladies qui font partie du diagnostic différentiel de la maladie ANCA.
Figure 2.
Purpura des extrémités inférieures indiquant une certaine forme de vasculite des petits vaisseaux.
Les ANCA provoquent-ils des maladies ?
Il existe de solides preuves cliniques, in vitro et dans les modèles animaux in vivo que la MPO-ANCA provoque des maladies (8). Il existe des preuves cliniques et in vitro similaires que le PR3-ANCA provoque une maladie, bien qu’aucun modèle animal convaincant de maladie induite par le PR3-ANCA n’ait été développé. L’absence de modèle animal expérimental peut être liée à la différence de biologie des PR3 chez les animaux par rapport aux humains. Si les PR3-ANCA sont pathogènes, les études génétiques suggèrent que le mécanisme pathogène pourrait impliquer des voies médiatrices différentes de celles de la maladie induite par les MPO-ANCA (4).
Un modèle murin de la maladie des ANCA qui est produit par l’injection d’anticorps anti-MPO par voie intraveineuse chez les souris soutient un mécanisme pathogène qui implique initialement l’activation induite par les ANCA des neutrophiles amorcés par l’engagement des récepteurs Fc par les ANCA liés aux antigènes des ANCA, suivie de l’activation de la voie alternative du complément par les facteurs libérés par les neutrophiles activés. L’engagement de C5a sur les récepteurs C5a des neutrophiles génère une boucle d’amplification inflammatoire qui attire et active davantage de neutrophiles et de monocytes (8). Ce processus se déroule sur des milliers de sites dans de nombreux petits vaisseaux, généralement dans plusieurs organes. Chaque lésion aiguë évolue en 1 ou 2 semaines vers une lésion chronique où les monocytes, les macrophages et les lymphocytes remplacent les neutrophiles, suivie d’une cicatrisation. Tant qu’une rémission n’est pas induite, d’autres lésions aiguës continuent de se former et d’aggraver la lésion tissulaire globale. Ainsi, le résultat dépend de la rapidité et de l’efficacité avec lesquelles l’initiation de nouvelles lésions aiguës peut être empêchée.
Comment traiter la maladie à ANCA ?
Si la maladie à ANCA est causée par les ANCA et si la lésion est médiée par une inflammation aiguë, des thérapies qui éliminent les ANCA circulants et étouffent l’inflammation aiguë sont nécessaires. Historiquement, la maladie à ANCA était traitée par divers régimes de corticostéroïdes à forte dose et de traitements immunosuppresseurs cytotoxiques (9). L’inconvénient de ce traitement est qu’il comporte de multiples effets indésirables, notamment un risque accru de morbidité et de mortalité dues aux infections (10). Facilitée par la découverte des ANCA, qui a permis d’identifier et de classer les patients pour les essais cliniques et de suggérer des approches thérapeutiques plus ciblées, des améliorations constantes ont été apportées à l’induction et au maintien de la rémission, à la prévention et au traitement des rechutes et à la réduction des effets indésirables chez les patients atteints de la maladie des ANCA (9).
Chez les patients qui sont dépendants de la dialyse ou qui présentent une insuffisance rénale sévère ou une hémorragie pulmonaire, la rémission peut être induite par un régime de méthylprednisolone, de cyclophosphamide (oral ou intraveineux) et de plasmaphérèse accompagné d’un cours de prednisone. Si le patient souffre de maladies rénales moins sévères et ne présente pas d’hémorragie pulmonaire, un régime de méthylprednisolone, cyclophosphamide et prednisone sans plasmaphérèse est approprié. Le rituximab (un AcM qui cible les cellules B) s’est avéré non inférieur au cyclophosphamide pour l’induction de la rémission (11, 12) et est donc une option si cela est réalisable.
La rémission peut être maintenue en utilisant des glucocorticoïdes à faible dose plus un traitement supplémentaire par azathioprine, rituximab ou mycophénolate mofétil. Le rituximab peut être plus efficace que l’azathioprine pour prévenir les rechutes (13). La poursuite de l’utilisation du cyclophosphamide après l’induction de la rémission augmente le risque d’effets indésirables (10). Les patients PR3-ANCA sont plus susceptibles d’avoir une maladie réfractaire que les patients MPO-ANCA, et ils peuvent nécessiter un régime d’induction plus long ou modifié (par exemple, en passant du cyclophosphamide au rituximab ou en ajoutant la plasmaphérèse) (14). Après 12 à 18 mois de rémission, l’immunosuppression d’entretien doit être interrompue, mais les patients doivent être suffisamment suivis pour détecter une récidive de la maladie. Si un patient est dépendant de la dialyse pendant plus de 4 mois ou si les risques de toxicité sont trop élevés, l’immunosuppression doit être interrompue.
Les essais cliniques continuent d’identifier des schémas thérapeutiques plus efficaces et moins toxiques avec les thérapies existantes ainsi qu’avec les nouvelles thérapies qui ont été identifiées grâce aux études fondamentales et translationnelles de la maladie à ANCA (9). Par exemple, il a été démontré que l’avacopan (également connu sous le nom de CCX168), une petite molécule administrée par voie orale qui inhibe l’engagement de C5a avec le C5aR sur les neutrophiles, prévient l’induction du GN par les anticorps anti-MPO chez les souris (15). Sur la base de cette observation, un récent essai randomisé, contrôlé par placebo, a évalué l’efficacité de l’avacopan dans le traitement de la maladie ANCA humaine. L’avacopan a efficacement remplacé les glucocorticoïdes à haute dose pour l’induction de la rémission chez les patients atteints de la maladie des ANCA, avec une incidence plus faible des effets indésirables des glucocorticoïdes (16).
A mesure que nos connaissances sur la maladie à ANCA continueront de croître, il y aura d’autres améliorations dans le diagnostic, la surveillance et le traitement des patients atteints de la maladie à ANCA, quel que soit le nom que nous choisissons pour la maladie.
« Septembre 2017 (Vol. 9, Numéro 9) »
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