Agnelli tornou-se presidente da Fiat em 1966. Ele abriu fábricas em muitos lugares, incluindo a Rússia (na época da União Soviética) e América do Sul, e iniciou alianças internacionais e joint-ventures (como a Iveco), o que marcou uma nova mentalidade industrial. Nos anos 70, durante a crise internacional do petróleo, vendeu parte da empresa à Lafico, uma empresa líbia detida pelo Coronel Qaddhafi; Agnelli recompraria mais tarde estas acções, no entanto.
As suas relações com a esquerda, especialmente com o Partido Comunista de Enrico Berlinguer, foram a essência das relações entre as forças de trabalho e a indústria italiana. Os conflitos sociais relacionados às políticas da Fiat (alguns dizem política) sempre viram Agnelli manter o papel principal; nos anos 80, durante a última importante ação sindical, uma situação dramática na qual uma greve bloqueou toda a produção da Fiat, ele foi capaz de organizar a marcha de 40.000 trabalhadores que quebraram os piquetes e reentraram nas fábricas. Isto marcou o fim do poder dos sindicatos, que até hoje não recuperaram a sua influência na política e na economia italiana. Nos anos 70, a Fiat e seus dirigentes foram atacados, principalmente pelas Brigadas Vermelhas, Prima Linea e NAP. Várias pessoas que trabalhavam para o grupo foram mortas, e os sindicatos foram inicialmente suspeitos de esconder alguns dos atacantes nas suas organizações, embora os mesmos terroristas tenham mais tarde visado sindicalistas como Guido Rossa. A política de Agnelli e os acontecimentos na Fiat nos anos 70 foram o tema da peça satírica Trombetas e Framboesas de Dario Fo de 1981.
Agnelli foi nomeado senador vitalício em 1991 e subscreveu o grupo parlamentar independente; mais tarde foi nomeado membro da comissão de defesa do senado.
No início dos anos 2000, Agnelli fez aberturas à General Motors, resultando num acordo segundo o qual a General Motors se envolveu progressivamente na Fiat. A grave crise recente da Fiat encontrou Agnelli já lutando contra o câncer, e ele pouco pôde participar desses eventos.
Agnelli também estava intimamente ligado à Juventus, o mais renomado clube de futebol italiano, do qual ele era fã e proprietário direto. Seus telefonemas, todas as manhãs às 6 horas da manhã, de onde quer que estivesse, o que quer que estivesse fazendo, para o presidente do clube, Giampiero Boniperti, eram lendários.
Agnelli encontrou uma série de dificuldades com a Mediobanca através de Cesare Romiti, que causou a Agnelli uma profunda ansiedade. A Mediobanca fez uma política de supervisão constante da Fiat por causa de seus interesses financeiros na empresa, muitas vezes se envolvendo significativamente nas decisões executivas e em questões importantes. Vincenzo Maranghi, que mais tarde se tornou o CEO do banco, acabou desenvolvendo uma estreita amizade com Agnelli, apesar das tensões anteriores.
Nomeado L’Avvocato (“O Advogado”) porque era formado em Direito (embora nunca tenha sido admitido na Ordem dos Advogados), Agnelli era a figura mais importante da economia italiana, símbolo do capitalismo ao longo da segunda metade do século XX, e considerado por muitos como o verdadeiro “Rei da Itália”. Homem culto, de inteligência perspicaz e de peculiar senso de humor, foi talvez o italiano mais famoso no exterior, formando relações profundas com banqueiros e políticos internacionais, em grande parte através do Grupo Bilderberg, a cujas conferências assistiu regularmente desde 1958. Alguns dos outros regulares do Bilderberg tornaram-se amigos íntimos, entre eles Henry Kissinger. Outro associado de longa data foi David Rockefeller (mais um Bilderberg regular), que o nomeou para o Comité Consultivo Internacional (IAC) do Chase Manhattan Bank, do qual Rockefeller foi presidente; Agnelli esteve neste comité durante trinta anos. Ele também foi membro de um sindicato com a Rockefeller que durante uma época na década de 1980 era proprietário do Rockefeller Center.