Agnelli se stal prezidentem společnosti Fiat v roce 1966. Otevřel továrny na mnoha místech, včetně Ruska (v té době Sovětského svazu) a Jižní Ameriky, a založil mezinárodní aliance a společné podniky (jako Iveco), což znamenalo novou průmyslovou mentalitu. V 70. letech, v době mezinárodní benzinové krize, prodal část společnosti libyjské společnosti Lafico, kterou vlastnil plukovník Kaddáfí; Agnelli však později tyto akcie odkoupil zpět.
Jeho vztahy s levicí, zejména s komunistickou stranou Enrica Berlinguera, byly podstatou vztahů mezi pracovními silami a italským průmyslem. V sociálních konfliktech souvisejících s politikou (někteří říkají politikou) Fiatu si Agnelli vždy udržoval vedoucí úlohu; v 80. letech, během poslední významné odborové akce, dramatické situace, kdy stávka blokovala veškerou výrobu Fiatu, dokázal zorganizovat pochod 40 000 dělníků, kteří prolomili pikety a znovu vstoupili do továren. To znamenalo zánik moci odborů, které dodnes neobnovily svůj vliv na italskou politiku a ekonomiku. V 70. letech 20. století byl Fiat a jeho vedoucí představitelé napadáni především Rudými brigádami, Prima Linea a NAP. Několik lidí pracujících pro tuto skupinu bylo zabito a odbory byly zpočátku podezírány, že některé z útočníků ukrývají ve svých organizacích, ačkoli stejní teroristé se později zaměřili na odboráře, jako byl Guido Rossa. Agnelliho politika a události ve Fiatu v 70. letech se staly námětem satirické hry Daria Fo z roku 1981 Trubky a maliny.
Agnelli byl v roce 1991 jmenován doživotním senátorem a přihlásil se k nezávislé parlamentní skupině; později byl jmenován členem senátní komise pro obranu.
Na počátku roku 2000 Agnelli učinil předehru společnosti General Motors, která vyústila v dohodu, na jejímž základě se General Motors postupně zapojil do společnosti Fiat. Nedávná vážná krize Fiatu zastihla Agnelliho již v boji s rakovinou, takže se těchto událostí nemohl příliš účastnit.
Agnelli byl také úzce spojen s Juventusem, nejslavnějším italským fotbalovým klubem, jehož byl fanouškem a přímým vlastníkem. Jeho telefonáty každé ráno v šest hodin, ať už byl kdekoli a dělal cokoli, prezidentovi klubu Giampierovi Bonipertimu byly legendární.
Agnelli se setkal s řadou potíží se společností Mediobanca prostřednictvím Cesare Romitiho, který Agnellimu působil hluboké starosti. Mediobanca dělala politiku neustálého dohledu nad Fiatem kvůli svým finančním zájmům ve společnosti a často se výrazně zapojovala do výkonných rozhodnutí a důležitých záležitostí. Vincenzo Maranghi, který se později stal generálním ředitelem banky, nakonec navzdory předchozímu napětí navázal s Agnellim blízké přátelství.
Agnelli, přezdívaný L’Avvocato („Právník“), protože vystudoval práva (ačkoli nikdy nebyl přijat do řádu právníků), byl nejdůležitější postavou italské ekonomiky, symbolem kapitalismu celé druhé poloviny 20. století a mnohými považován za skutečného „krále Itálie“. Jako kultivovaný muž s velkou inteligencí a svérázným smyslem pro humor byl snad nejznámějším Italem v zahraničí a navázal hluboké vztahy s mezinárodními bankéři a politiky, především prostřednictvím skupiny Bilderberg, jejíchž konferencí se od roku 1958 pravidelně účastnil. Někteří z dalších pravidelných účastníků Bilderbergu se stali jeho blízkými přáteli, mezi nimi i Henry Kissinger. Dalším dlouholetým spolupracovníkem byl David Rockefeller (další pravidelný člen Bilderbergu), který jej jmenoval do Mezinárodního poradního výboru (IAC) Chase Manhattan Bank, jehož byl Rockefeller předsedou; Agnelli v tomto výboru zasedal třicet let. Spolu s Rockefellerem byl také členem syndikátu, který v 80. letech po určitou dobu vlastnil Rockefellerovo centrum.