Agnelli a devenit președinte al Fiat în 1966. El a deschis fabrici în multe locuri, inclusiv în Rusia (pe atunci Uniunea Sovietică) și America de Sud, și a inițiat alianțe internaționale și joint-ventures (cum ar fi Iveco), ceea ce a marcat o nouă mentalitate industrială. În anii 1970, în timpul crizei internaționale a petrolului, a vândut o parte din companie către Lafico, o companie libiană deținută de colonelul Gaddafi; Agnelli avea să răscumpere însă ulterior aceste acțiuni.
Relațiile sale cu stânga, în special cu Partidul Comunist al lui Enrico Berlinguer, au reprezentat esența relațiilor dintre forțele de muncă și industria italiană. În conflictele sociale legate de politicile (unii spun politica) Fiat, Agnelli și-a păstrat întotdeauna rolul de lider; în anii 1980, în timpul ultimei acțiuni sindicale importante, o situație dramatică în care o grevă bloca toată producția Fiat, el a reușit să organizeze marșul a 40.000 de muncitori care au spart pichetele și au reintrat în fabrici. Acest lucru a marcat dispariția puterii sindicatelor, care nici până în ziua de azi nu și-au recăpătat influența asupra politicii și economiei Italiei. În anii 1970, Fiat și liderii săi au fost atacați, mai ales de către Brigăzile Roșii, Prima Linea și NAP. Mai multe persoane care lucrau pentru grup au fost ucise, iar sindicatele au fost inițial suspectate că i-au ascuns pe unii dintre atacatori în organizațiile lor, deși aceiași teroriști au vizat ulterior sindicaliști precum Guido Rossa. Politica lui Agnelli și evenimentele de la Fiat din anii 1970 au fost subiectul piesei satirice din 1981 a lui Dario Fo, Trumpets and Raspberries.
Agnelli a fost numit senator pe viață în 1991 și s-a înscris în grupul parlamentar independent; mai târziu a fost numit membru al Comisiei de apărare a Senatului.
La începutul anilor 2000, Agnelli a făcut propuneri către General Motors, ceea ce a dus la un acord în baza căruia General Motors s-a implicat progresiv în Fiat. Recenta criză gravă a Fiat l-a găsit pe Agnelli luptând deja împotriva cancerului, iar acesta nu a putut lua prea mult parte la aceste evenimente.
Agnelli a fost, de asemenea, strâns legat de Juventus, cel mai renumit club de fotbal italian, al cărui fan și proprietar direct era. Apelurile sale telefonice, în fiecare dimineață la ora 6, de oriunde s-ar fi aflat, indiferent ce făcea, către președintele clubului, Giampiero Boniperti, erau legendare.
Agnelli a întâmpinat o serie de dificultăți cu Mediobanca prin intermediul lui Cesare Romiti, care i-a provocat lui Agnelli o anxietate profundă. Mediobanca a făcut o politică de supraveghere constantă a Fiat din cauza intereselor financiare pe care le avea în companie, implicându-se adesea în mod semnificativ în deciziile executive și în problemele importante. Vincenzo Maranghi, care mai târziu a devenit CEO al băncii, a dezvoltat în cele din urmă o prietenie strânsă cu Agnelli, în ciuda tensiunilor anterioare.
Numit L’Avvocato („Avocatul”) pentru că era licențiat în drept (deși nu a fost niciodată admis în Ordinul Avocaților), Agnelli a fost cea mai importantă figură a economiei italiene, simbolul capitalismului de-a lungul celei de-a doua jumătăți a secolului al XX-lea și considerat de mulți drept adevăratul „Rege al Italiei”. Un om cultivat, de o inteligență ascuțită și cu un simț al umorului deosebit, a fost probabil cel mai faimos italian în străinătate, formând relații profunde cu bancherii și politicienii internaționali, în mare parte prin intermediul Grupului Bilderberg, la ale cărui conferințe a participat cu regularitate începând din 1958. Unii dintre ceilalți participanți la Bilderberg au devenit prieteni apropiați, printre care Henry Kissinger. Un alt asociat de lungă durată a fost David Rockefeller (un alt obișnuit al Bilderberg), care l-a numit în Comitetul consultativ internațional (IAC) al Chase Manhattan Bank, al cărui președinte era Rockefeller; Agnelli a făcut parte din acest comitet timp de treizeci de ani. El a fost, de asemenea, membru al unui sindicat cu Rockefeller care, pentru o vreme, în anii 1980, a deținut Rockefeller Center.
.