Agnelli werd in 1966 president van Fiat. Hij opende fabrieken op vele plaatsen, waaronder Rusland (destijds de Sovjet-Unie) en Zuid-Amerika, en startte internationale allianties en joint-ventures (zoals Iveco), die een nieuwe industriële mentaliteit markeerden. In de jaren zeventig, tijdens de internationale oliecrisis, verkocht hij een deel van het bedrijf aan Lafico, een Libisch bedrijf dat eigendom was van kolonel Kadhafi; Agnelli zou deze aandelen later echter terugkopen.
Zijn betrekkingen met links, vooral met de communistische partij van Enrico Berlinguer, vormden de kern van de betrekkingen tussen de arbeiders en de Italiaanse industrie. Bij de sociale conflicten die verband hielden met het beleid (sommigen zeggen politiek) van Fiat speelde Agnelli altijd een leidende rol; in de jaren tachtig, tijdens de laatste belangrijke vakbondsactie, een dramatische situatie waarin een staking de hele productie van Fiat blokkeerde, wist hij de mars van 40.000 arbeiders te organiseren die de piketten braken en de fabrieken weer binnengingen. Dit betekende het einde van de macht van de vakbonden, die tot op de dag van vandaag hun invloed op de Italiaanse politiek en economie niet hebben teruggewonnen. In de jaren zeventig werden Fiat en zijn leiders aangevallen, vooral door de Rode Brigades, Prima Linea en NAP. Verscheidene mensen die voor de groep werkten, werden gedood, en de vakbonden werden er aanvankelijk van verdacht enkele van de aanvallers in hun organisaties te verbergen, hoewel dezelfde terroristen later vakbondsmensen als Guido Rossa als doelwit namen. Agnelli’s politiek en de gebeurtenissen bij Fiat in de jaren zeventig waren het onderwerp van Dario Fo’s satirische toneelstuk Trumpets and Raspberries uit 1981.
Agnelli werd in 1991 benoemd tot senator voor het leven en sloot zich aan bij de onafhankelijke parlementaire fractie; later werd hij benoemd tot lid van de defensiecommissie van de senaat.
In het begin van de jaren 2000 maakte Agnelli toenadering tot General Motors, wat resulteerde in een overeenkomst waarbij General Motors geleidelijk betrokken raakte bij Fiat. De recente ernstige crisis van Fiat trof Agnelli al vechtend tegen kanker, en hij kon weinig deelnemen aan deze gebeurtenissen.
Agnelli was ook nauw verbonden met Juventus, de meest gerenommeerde Italiaanse voetbalclub, waarvan hij fan en de directe eigenaar was. Legendarisch waren zijn telefoontjes, elke morgen om 6 uur, van waar hij ook was, wat hij ook aan het doen was, naar de voorzitter van de club, Giampiero Boniperti.
Agnelli ondervond een aantal moeilijkheden met Mediobanca via Cesare Romiti, die Agnelli grote zorgen baarde. Mediobanca voerde een beleid van voortdurend toezicht op Fiat vanwege hun financiële belangen in de onderneming, en raakte vaak sterk betrokken bij bestuursbesluiten en belangrijke kwesties. Vincenzo Maranghi, die later de CEO van de bank werd, ontwikkelde uiteindelijk een hechte vriendschap met Agnelli, ondanks eerdere spanningen.
Genoemd L’Avvocato (“De Advocaat”) omdat hij een graad in de rechten had (hoewel hij nooit is toegelaten tot de Orde van Advocaten), was Agnelli de belangrijkste figuur in de Italiaanse economie, het symbool van het kapitalisme in de tweede helft van de 20e eeuw, en door velen beschouwd als de ware “Koning van Italië”. Als gecultiveerd man met een scherp verstand en een eigenaardig gevoel voor humor was hij misschien wel de beroemdste Italiaan in het buitenland, die diepe banden aanknoopte met internationale bankiers en politici, grotendeels via de Bilderberggroep, waarvan hij sinds 1958 regelmatig de conferenties bijwoonde. Sommige van de andere vaste Bilderbergers werden goede vrienden, waaronder Henry Kissinger. Een andere langdurige medewerker was David Rockefeller (nog een Bilderberg-regulier), die hem benoemde tot lid van het Internationaal Adviescomité (IAC) van de Chase Manhattan Bank, waarvan Rockefeller voorzitter was; Agnelli zat dertig jaar lang in dit comité. Hij was ook lid van een syndicaat met Rockefeller dat in de jaren tachtig een tijdlang eigenaar was van het Rockefeller Center.