Agnelli blev formand for Fiat i 1966. Han åbnede fabrikker mange steder, bl.a. i Rusland (dengang Sovjetunionen) og Sydamerika, og han startede internationale alliancer og joint ventures (som Iveco), hvilket markerede en ny industriel mentalitet. I 1970’erne, under den internationale oliekrise, solgte han en del af virksomheden til Lafico, et libysk selskab ejet af oberst Qaddhafi; Agnelli skulle dog senere tilbagekøbe disse aktier.
Hans forhold til venstrefløjen, især til Enrico Berlinguer’s kommunistparti, var essensen af forholdet mellem arbejdskraften og den italienske industri. I de sociale konflikter, der var forbundet med Fiats politik (nogle siger politik), havde Agnelli altid den ledende rolle; i 1980’erne, under den sidste vigtige fagforeningsaktion, en dramatisk situation, hvor en strejke blokerede hele Fiats produktion, var han i stand til at organisere en march med 40.000 arbejdere, der brød strejkepælene og kom ind i fabrikkerne igen. Dette markerede afslutningen på fagforeningernes magt, som den dag i dag ikke har genvundet deres indflydelse på Italiens politik og økonomi. I 1970’erne blev Fiat og dets ledere angrebet, især af de røde brigader, Prima Linea og NAP. Flere personer, der arbejdede for koncernen, blev dræbt, og fagforeningerne blev i første omgang mistænkt for at have skjult nogle af angriberne i deres organisationer, selv om de samme terrorister senere gik målrettet efter fagforeningsfolk som Guido Rossa. Agnellis politik og begivenhederne i Fiat i 1970’erne var genstand for Dario Fos satiriske skuespil Trompeter og hindbær fra 1981.
Agnelli blev udnævnt til senator på livstid i 1991 og meldte sig ind i den uafhængige parlamentsgruppe; han blev senere udnævnt til medlem af senatets forsvarskommission.
I begyndelsen af 2000’erne gjorde Agnelli tilnærmelser til General Motors, hvilket resulterede i en aftale, hvorefter General Motors gradvist blev involveret i Fiat. Under den seneste alvorlige krise i Fiat kæmpede Agnelli allerede mod kræft, og han kunne kun i ringe grad deltage i disse begivenheder.
Agnelli var også tæt forbundet med Juventus, den mest berømte italienske fodboldklub, som han var fan af og direkte ejer af. Hans telefonopkald, hver morgen kl. 6 om morgenen, uanset hvor han befandt sig, uanset hvad han lavede, til klubbens præsident Giampiero Boniperti, var legendariske.
Agnelli stødte på en række vanskeligheder med Mediobanca gennem Cesare Romiti, som voldte Agnelli dyb uro. Mediobanca lavede en politik om konstant at overvåge Fiat på grund af deres finansielle interesser i virksomheden, og de blev ofte betydeligt involveret i ledelsesbeslutninger og vigtige spørgsmål. Vincenzo Maranghi, som senere blev bankens administrerende direktør, udviklede til sidst et tæt venskab med Agnelli på trods af tidligere spændinger.
Agnelli, der blev kaldt L’Avvocato (“Advokaten”), fordi han var uddannet jurist (selv om han aldrig blev optaget i Advokatordenen), var den vigtigste figur i den italienske økonomi, symbolet på kapitalismen i hele anden halvdel af det 20. århundrede og blev af mange betragtet som den sande “konge af Italien”. Han var en kultiveret mand med stor intelligens og en ejendommelig humoristisk sans, og han var måske den mest berømte italiener i udlandet, idet han knyttede dybe forbindelser til internationale bankfolk og politikere, hovedsagelig gennem Bilderberg-gruppen, hvis konferencer han deltog regelmæssigt siden 1958. Nogle af de andre Bilderberg-medlemmer blev nære venner, heriblandt Henry Kissinger. En anden mangeårig samarbejdspartner var David Rockefeller (endnu en Bilderberg-ven), som udpegede ham til det internationale rådgivende udvalg (IAC) i Chase Manhattan Bank, som Rockefeller var formand for; Agnelli sad i dette udvalg i tredive år. Han var også medlem af et syndikat sammen med Rockefeller, som i en periode i 1980’erne ejede Rockefeller Center.