Agnelli se convirtió en presidente de Fiat en 1966. Abrió fábricas en muchos lugares, incluyendo Rusia (en ese momento la Unión Soviética) y Sudamérica, e inició alianzas internacionales y joint-ventures (como Iveco), que marcaron una nueva mentalidad industrial. En los años 70, durante la crisis internacional del petróleo, vendió parte de la empresa a Lafico, una compañía libia propiedad del coronel Gadafi; sin embargo, Agnelli recompraría posteriormente estas acciones.
Sus relaciones con la izquierda, especialmente con el Partido Comunista de Enrico Berlinguer, fueron la esencia de las relaciones entre las fuerzas laborales y la industria italiana. En los conflictos sociales relacionados con la política de Fiat (algunos dicen que con la política), Agnelli siempre mantuvo el protagonismo; en los años 80, durante la última acción sindical importante, una situación dramática en la que una huelga bloqueaba toda la producción de Fiat, fue capaz de organizar la marcha de 40.000 trabajadores que rompieron los piquetes y volvieron a entrar en las fábricas. Esto marcó la desaparición del poder de los sindicatos, que hasta hoy no han recuperado su influencia en la política y la economía de Italia. En los años 70, Fiat y sus dirigentes sufrieron ataques, sobre todo por parte de las Brigadas Rojas, Prima Linea y el NAP. Varias personas que trabajaban para el grupo fueron asesinadas, y al principio se sospechó que los sindicatos ocultaban a algunos de los atacantes en sus organizaciones, aunque posteriormente los mismos terroristas apuntaron a sindicalistas como Guido Rossa. La política de Agnelli y los sucesos ocurridos en Fiat en la década de 1970 fueron objeto de la obra satírica de Darío Fo en 1981, Trompetas y frambuesas.
Agnelli fue nombrado senador vitalicio en 1991 y se adhirió al grupo parlamentario independiente; más tarde fue nombrado miembro de la comisión de defensa del Senado.
A principios de la década de 2000, Agnelli hizo propuestas a General Motors, lo que dio lugar a un acuerdo por el que General Motors se involucró progresivamente en Fiat. La reciente y grave crisis de Fiat encontró a Agnelli ya luchando contra el cáncer, y apenas pudo participar en estos acontecimientos.
Agnelli también estaba estrechamente relacionado con la Juventus, el club de fútbol italiano más reconocido, del que era aficionado y propietario directo. Sus llamadas telefónicas, todas las mañanas a las 6, desde donde estuviera, hiciera lo que hiciera, al presidente del club, Giampiero Boniperti, eran legendarias.
Agnelli se encontró con una serie de dificultades con Mediobanca a través de Cesare Romiti, que causó a Agnelli una profunda ansiedad. Mediobanca llevó a cabo una política de supervisión constante de la Fiat debido a sus intereses financieros en la empresa, involucrándose a menudo de forma significativa en las decisiones ejecutivas y en los asuntos importantes. Vincenzo Maranghi, que más tarde se convirtió en el director general del banco, acabó desarrollando una estrecha amistad con Agnelli, a pesar de las tensiones anteriores.
Agnelli, apodado L’Avvocato («El Abogado») porque era licenciado en Derecho (aunque nunca fue admitido en la Orden de Abogados), fue la figura más importante de la economía italiana, símbolo del capitalismo durante toda la segunda mitad del siglo XX, y considerado por muchos como el verdadero «Rey de Italia». Hombre culto, de aguda inteligencia y peculiar sentido del humor, fue quizás el italiano más famoso en el extranjero, estableciendo profundas relaciones con banqueros y políticos internacionales, en gran parte a través del Grupo Bilderberg, a cuyas conferencias asistía regularmente desde 1958. Algunos de los otros asiduos de Bilderberg se convirtieron en amigos íntimos, entre ellos Henry Kissinger. Otro asociado de larga data fue David Rockefeller (otro asiduo de Bilderberg), quien lo nombró miembro del Comité Asesor Internacional (IAC) del Chase Manhattan Bank, del que Rockefeller era presidente; Agnelli formó parte de este comité durante treinta años. También fue miembro de un sindicato con Rockefeller que durante un tiempo en la década de 1980 fue dueño del Rockefeller Center.