Il caso
Una donna di 46 anni ha fatto una mammografia di routine che ha mostrato nuove calcificazioni nella parte posteriore del seno sinistro. Una mammografia diagnostica ha mostrato diverse piccole calcificazioni punteggiate, ed è stato raccomandato un follow-up a 6 mesi di intervallo. La mammografia di follow-up ha mostrato calcificazioni pleomorfe di 1,5 cm (Figura 1). Tre siti di calcificazioni sono stati sottoposti a biopsia. Il sito posteriore ha mostrato un carcinoma duttale in situ (DCIS) di alto grado nucleare con comedonecrosi. Il campione DCIS è risultato positivo al recettore degli estrogeni (3+, 90%) e al recettore del progesterone (3+, 75%). La paziente è stata sottoposta a consulenza e test genetici. Non sono state trovate mutazioni note, ma sono state identificate quattro varianti di significato incerto nel gene APC.
Con la lesione superiore come unico sito di malattia, era un candidato eccellente per la nodulectomia; tuttavia, ha optato per la mastectomia bilaterale e la biopsia del linfonodo sentinella sinistro, seguita dal posizionamento dell’espansore di tessuto. Il referto patologico ha mostrato due focolai di DCIS di alto grado, con il più grande di questi di circa 20 mm (Figura 2). I due focolai di malattia hanno dimostrato un modello prevalentemente solido, con micropapillari focali e modelli comedo. I margini non hanno mostrato alcun coinvolgimento del DCIS; il margine più vicino era di 1,4 mm. L’escissione del linfonodo sentinella sinistro era negativa per il carcinoma. Nessuna terapia adiuvante è stata raccomandata. Sei mesi dopo la sua mastectomia, ha subito lo scambio dell’espansore ed il posizionamento degli impianti del silicone.
Un anno dopo la sua diagnosi iniziale, il paziente ha notato un’anomalia palpabile nel seno ricostruito di sinistra, alla posizione dell’orologio 2. L’imaging e la biopsia hanno rivelato un carcinoma duttale invasivo e un DCIS di alto grado (Figura 3). È stata sottoposta a una nodulectomia filoguidata sinistra e all’escissione di due linfonodi. Il referto patologico finale ha mostrato un carcinoma duttale invasivo di 0,9 cm con una risposta linfoplasmatica marcata e margini di resezione positivi per il carcinoma invasivo. Il carcinoma era di grado 2, con invasione dello spazio linfovascolare. La lesione era associata ad un DCIS ad alto grado nucleare e mostrava modelli di crescita solidi e cribrosi con comedonecrosi e microcalcificazioni associate. I due linfonodi rimossi erano entrambi positivi per il carcinoma metastatico; in uno, il deposito canceroso misurava 1,3 cm, e nell’altro, 1,6 cm (Figura 4). Il cancro era positivo al recettore degli estrogeni e al recettore del progesterone e negativo al recettore del fattore di crescita epidermico umano 2/neu (stadio IIA, rT1b, N1, M0). La tomografia a emissione di positroni (PET)/TTC postoperatoria ha mostrato due focolai sospetti nell’ascella sinistra (Figura 5).
Quale delle seguenti rappresenta il miglior passo successivo nella gestione di questa paziente?
A. Chemioterapia adiuvante
B. Ri-escissione e dissezione dei linfonodi ascellari
C. Radiazione post-mastectomia alla parete toracica sinistra
D. Radioterapia dei linfonodi regionali non sezionati
E. Terapia endocrina adiuvante con un inibitore dell’aromatasi
F. Tutto quanto sopra
Discussione
Il DCIS (o cancro al seno allo stadio 0) rappresenta circa il 20% dei tumori al seno rilevati mammograficamente. Anche se il DCIS è diventato una diagnosi piuttosto comune, la biologia della malattia non è ben compresa. La classificazione patologica tradizionale del carcinoma mammario si basa sui sottotipi istologici; tuttavia, sta diventando sempre più chiaro che il grado di differenziazione (grado) è un miglior predittore di esito. La prognosi basata sulla classificazione si rispecchia nel fenotipo molecolare, poiché ciascuno dei vari sottotipi molecolari è associato a un comportamento clinico distinto.
Questo caso evidenzia l’importanza di un approccio multidisciplinare, a partire dalla diagnosi e continuando attraverso il successivo trattamento. La risposta corretta – risposta F, “tutto quanto sopra” – sottolinea il fatto che la chirurgia, la radioterapia, la patologia, l’imaging del seno e l’oncologia medica hanno tutti un ruolo da svolgere nel trattamento di questa paziente con malattia invasiva linfonodale ricorrente.
La recidiva del cancro al seno dopo la mastectomia per DCIS è rara, ma per le donne che ricadono con malattia invasiva, il tasso di mortalità è alto. Mentre c’è un dibattito in corso riguardo al sovratrattamento del DCIS, ci sono fattori associati a un aumento del rischio di recidiva locoregionale anche dopo la mastectomia; questi includono la giovane età (< 40-45 anni), i margini vicini/positivi (≤ 2 mm) e la grande malattia multifocale. Inoltre, un grado tumorale di 3 ha un piccolo ma significativo impatto negativo sui tassi di recidiva, suggerendo la necessità di ottimizzare la terapia in queste pazienti.
È indicata la ri-escissione per ottenere margini negativi, e la dissezione linfonodale ascellare dovrebbe essere considerata (risposta B). I margini del campione dopo la lumpectomia per la recidiva locoregionale erano positivi, ed entrambi i linfonodi rimossi contenevano un carcinoma metastatico. Inoltre, la scansione PET/CT postoperatoria ha dimostrato risultati sospetti per un’ulteriore malattia ascellare. Anche se ci sono pochi dati per guidare la gestione regionale di un’ascella positiva nell’impostazione del carcinoma mammario ricorrente, le pratiche di gestione in pazienti in cui la biopsia del linfonodo sentinella è stata eseguita prima della chemioterapia neoadiuvante sono istruttive qui. Nello studio SENTINA, la ripetizione della biopsia del linfonodo sentinella è stata eseguita dopo la chemioterapia neoadiuvante in pazienti che avevano un linfonodo sentinella positivo prima della chemioterapia neoadiuvante, nel tentativo di determinare la risposta al trattamento. La mappatura ripetuta ha avuto successo nel 61% dei pazienti, portando a un inaccettabile tasso di falsi negativi del 52%. Inoltre, poiché questa paziente è già stata sottoposta a due interventi chirurgici ascellari, la ripetizione della biopsia del linfonodo sentinella non sarebbe fattibile.
Data la sua recidiva invasiva e linfonodale positiva, e alla luce della sua istologia, abbiamo raccomandato un trattamento sistemico con doxorubicina e ciclofosfamide ad alto dosaggio e chemioterapia settimanale con paclitaxel, seguita dalla chirurgia (risposta A). L’uso della chemioterapia in questo contesto è supportato dallo studio Chemotherapy for Isolated Locoregional Recurrence of Breast Cancer (CALOR).
La radiazione post-mastectomia alla parete toracica e ai linfonodi regionali (risposte C e D) è il trattamento standard dopo una recidiva locoregionale post-mastectomia. La terapia antiendocrina con un inibitore dell’aromatasi (risposta E) è supportata dai risultati dello studio SOFT.
Esito di questo caso
La chemioterapia è in corso e la paziente sta tollerando bene il trattamento. Il prossimo passo sarà l’escissione chirurgica e, potenzialmente, la dissezione dei linfonodi ascellari. Le radiazioni ascellari saranno somministrate a prescindere. Se c’è preoccupazione per la morbilità associata alla dissezione ascellare, questo sarà affrontato in una discussione multidisciplinare.
È importante sottolineare un comune malinteso che i pazienti e i membri della famiglia hanno sulla mastectomia bilaterale. È opinione diffusa che le pazienti che hanno subito una mastectomia bilaterale non abbiano nulla di cui preoccuparsi perché il tessuto del seno è “andato”. Tuttavia, per una serie di ragioni, la rimozione di tutto il tessuto mammario al momento della mastectomia è considerata un obiettivo irraggiungibile. In primo luogo, nella mastectomia skin-sparing e nipple-sparing, l’obiettivo è quello di ottimizzare il risultato estetico preservando l’involucro cutaneo del seno e contemporaneamente rimuovendo quasi tutte le unità duttali lobulari terminali. Tuttavia, si tratta di un equilibrio delicato, poiché i lembi di pelle troppo sottili possono causare la necrosi dei lembi, portando a un risultato cosmetico non ottimale e a un ritardo nella cura oncologica della paziente, mentre i lembi troppo spessi possono lasciare dietro di sé del tessuto ghiandolare che potrebbe mettere la paziente a rischio di recidiva del cancro. Pertanto, non esiste uno standard per lo spessore dei lembi di mastectomia per molteplici ragioni. Inoltre, gli studi anatomici del seno mostrano che lo strato fasciale superficiale che è presente e facilmente identificabile nel torace e nella parete addominale non è presente nel seno di almeno il 44% delle donne, e in quelle in cui è identificabile, lo stesso strato spesso contiene tessuto mammario. Altri studi hanno cercato di quantificare lo spessore dello strato di tessuto sottocutaneo del seno, ma questo è difficile da misurare con precisione, poiché le tecniche di trattamento dei tessuti sono variabili. Poiché non esiste un piano anatomico chiaro che separa il tessuto mammario dal grasso sottocutaneo, non sorprende che gli studi abbiano dimostrato che il tessuto mammario residuo è presente dopo la mastectomia nel 21% – 94% delle pazienti. Bisogna anche tenere a mente che il tessuto mammario può a volte estendersi in alto nell’ascella e anche sotto la piega inframammaria.
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