Shakespeare Rómeó és Júlia című művében Júlia elgondolkodik: “Mi van a névben? Amit más néven rózsának nevezünk, az is ugyanolyan édes illatú lenne”. Úgy tűnik, mintha nem venné figyelembe a nevek fontosságát; a darab azonban rávilágít arra, hogy a nevek nagyon fontosak a tekintetben, hogy valamit hogyan érzékelnek és hogyan kezelnek. Az egész tragédiát, amely Rómeót és Júliát éri, a nevükből fakadó előítéletek idézték elő.
Az antineutrofil citoplazmatikus autoantitestekkel (ANCA) szorosan összefüggő és valószínűleg általuk okozott betegséget ANCA betegségnek kellene nevezni (diagnosztizálni) (hasonlóan az antiglomeruláris bazálmembrán betegséghez), ANCA-vaszkulitisz (hasonló az IgA-vaszkulitiszhez), vagy antineutrofil citoplazmatikus autoantitestekkel asszociált vaszkulitisz (AAV), ahogyan azt a 2012-es felülvizsgált nemzetközi Chapel Hill-i konszenzuskonferencia vaszkulitiszek nomenklatúrája (CHCC 2012) (1) javasolja?
Az ANCA-betegség különböző klinikopatológiai manifesztációin alapuló szindrómás elnevezéseket szintén a CHCC 2012 határozta meg (pl, mikroszkópos polyangiitis , granulomatosis polyangiitisszel és eozinofil granulomatosis polyangiitisszel ) (1). A CHCC 2012 azt javasolta, hogy mind a szerotípust, mind a klinikopatológiai fenotípust bele kell foglalni a diagnózisba (például meyeloperoxidáz-antineutrofil citoplazmatikus antitestek (MPO)-ANCA GPA, PR3-ANCA GPA, ANCA-negatív MPA stb.) (1). Egyesek azonban amellett érvelnek, hogy a szerotípus önmagában elegendő a diagnózishoz, és több útmutatást ad a kezeléshez, mint a klinikopatológiai fenotípus (2, 3), és hogy a szerológia jobban korrelál a patogenezishez kapcsolódó genetikai tényezőkkel, mint a fenotípus (4). Az ANCA-betegség patogenezisének és genetikai alapjainak további tisztázása még a CHCC 2012-es kiadása óta eltelt rövid idő alatt is csökkentette a “társult” elővigyázatossági jelző szükségességét. Valójában az Egyesült Államokban egyes klinikai környezetben az ANCA-betegség kifejezést gyakrabban használják, mint az AAV kifejezést. Ezzel elkerülhető az AAV összetévesztése is a vaszkulitisz kontextusában az AAV-nak a génterápiában használt adeno-asszociált vírusvektorok rövidítéseként történő szokásos használatával. Függetlenül attól, hogy milyen elnevezést használnak a klinikai fenotípusra, a szerotípus feltüntetése a diagnózisban fontos (pl. MPO-ANCA GPA, PR3-ANCA MPA, ANCA-negatív EGPA).
Az 1. táblázat az MPO-ANCA betegség és a PR3-ANCA betegség közötti néhány különbséget mutatja. Klinikai szempontból a legfontosabb különbség a PR3-ANCA betegségben a remisszió indukciója után előforduló relapszusok nagyobb gyakorisága (2, 3). A tünetek tekintetében a legnagyobb különbség a PR3-ANCA-betegségben szenvedő betegeknél a fül-, orr- és garatmegnyilvánulások nagyobb gyakorisága, bár a fül-, orr- és garat érintettsége az ANCA-betegség minden fenotípusában és szerotípusában előfordul (2). Az 1. ábra az MPO-ANCA és a PR3-ANCA ANCA-betegség klinikopatológiai fenotípusai közötti kapcsolatot mutatja be a crescenticus GN (CGN) betegekkel összefüggésben. A vese-korlátozott ANCA-betegség az MPA-val együtt szerepel ezen az ábrán. Az ANCA-betegségen kívül a CGN-ben szenvedő betegeknél a CGN oka lehet anti-GBM-betegség vagy immunkomplex betegség. A különböző immunpatológiai kategóriák mérete az Egyesült Államok délkeleti részén a CGN-ben szenvedő betegek körében e kategóriák relatív gyakoriságát mutatja. Ezen a földrajzi helyen az MPO-ANCA CGN gyakoribb, mint a PR3-ANCA CGN (2), és az anti-GBM CGN ritkább, mint az ANCA CGN vagy az immunkomplex CGN. Az immunpatológiai tartományok átfedései egynél több immunpatológiai kategória egyidejű előfordulását jelzik ugyanazon betegnél. Például az anti-GBM CGN-ben szenvedő betegek körülbelül 25-30%-a ANCA-pozitív, általában MPO-ANCA-ra. Megjegyzendő, hogy az ANCA-betegségben szenvedő betegek kis hányadánál mind az MPO-ANCA, mind a PR3-ANCA pozitív, ami leggyakrabban a gyógyszerek által kiváltott ANCA-betegségben fordul elő (pl. hidralazin, propiltiuracil, kokainban lévő levamisol stb. másodlagos hatása) (5). A színes tartományok az ANCA-betegség klinikopatológiai fenotípusainak eloszlását ábrázolják az ANCA-specifikussághoz viszonyítva az Egyesült Államok délkeleti részén. Fontos felismerni, hogy ezek az összefüggések a különböző földrajzi helyeken eltérőek. Az Egyesült Államokban és Európában az MPO-ANCA betegség és az MPA gyakoribb délen, a PR3-ANCA betegség és a GPA pedig északon (6). Ázsiában az MPO-ANCA betegség sokkal gyakoribb, mint a PR3-ANCA betegség, még a GPA-s betegeknél is (6).
1. ábra.
A fekete színű körök az antineutrofil citoplazmatikus autoantitest (ANCA) betegség, antiglomeruláris bazális membrán betegség vagy immunkomplex betegség által okozott félholdas GN-ben szenvedő betegek relatív arányát mutatják az Egyesült Államok délkeleti részén. Megjegyzendő, hogy az átfedések egynél több ok egyidejűségét jelzik. A színes oválisok azt jelzik, hogy a különböző fenotípusú ANCA-betegségben szenvedő betegeknél milyen gyakran van bizonyíték egy vagy több immunpatológiai kategóriára.
Mivel mind az ANCA-szerotípus, mind a klinikopatológiai fenotípus hasznos információt nyújt arról, hogy mi történik és mi fog történni a betegekben, ha lehetséges, a diagnózisban mindkét megnevezésnek szerepelnie kell (Pl, MPO-ANCA GPA).
Mi az ANCA-betegség differenciáldiagnózisa?
Az ANCA-betegség diagnózisához meg kell különböztetni a GN és a kisérvaszkulitisz (SVV) egyéb formáitól, amelyek az ANCA-betegségtől megkülönböztethetetlen jeleket és tüneteket okozhatnak (7). Például egy GN- és purpurás betegnek (2. ábra) lehet MPA-ja, GPA-ja, IgA-vaszkulitise (korábban Henoch-Schönlein-purpura), krioglobulinémiás vaszkulitise vagy az SVV más formái, amelyek purpurás leukocitoklasztikus angiitist okozhatnak a bőrben. Még a nem vaszkulitiszes betegségek, mint a hemolitikus urémiás szindróma és az ateromatosus koleszterinembólia is utánozhatják az SVV-t akut vesekárosodással, hematuriával, proteinuriával és érelzáródásból eredő bőrelváltozásokkal. A 2. táblázat a valószínűsíthető jelek, tünetek és laboratóriumi megfigyelések összehasonlítását tartalmazza, amelyek segíthetnek az ANCA-betegség differenciáldiagnózisában szereplő betegségek megkülönböztetésében.
2. ábra.
Az alsó végtag purpura, amely a kisérvaszkulitisz valamilyen formájára utal.
Az ANCA betegséget okoz?
Egyértelmű klinikai, in vitro és in vivo állatmodell bizonyítékok vannak arra, hogy az MPO-ANCA betegséget okoz (8). Hasonló klinikai és in vitro bizonyítékok állnak rendelkezésre arra vonatkozóan, hogy a PR3-ANCA betegséget okoz, bár a PR3-ANCA által kiváltott betegségre vonatkozóan nem alakítottak ki meggyőző állatmodellt. A kísérleti állatmodell hiánya összefügghet azzal, hogy a PR3 biológiája az állatokban más, mint az emberben. Ha a PR3-ANCA-k patogén hatásúak, a genetikai vizsgálatok arra utalnak, hogy a patogén mechanizmus az MPO-ANCA által kiváltott betegséghez képest eltérő közvetítő utakat vehet igénybe (4).
Az ANCA-betegség egérmodellje, amelyet az anti-MPO-antitestek egerekbe intravénásan történő injekciózásával állítanak elő, olyan patogén mechanizmust támogat, amely kezdetben az ANCA-antigénekhez kötött ANCA által kötött Fc-receptorok által indukált primed neutrofilek aktiválásával jár, amelyet az aktivált neutrofilekből felszabaduló faktorok által az alternatív komplement útvonal aktiválása követ. A neutrofilek C5a-receptorainak C5a-megkötése gyulladásos amplifikációs hurkot hoz létre, amely további neutrofileket és monocitákat vonz és aktivál (8). Ez a folyamat több ezer helyen, számos kis érben zajlik, általában több szervben. Minden akut elváltozás 1-2 hét alatt krónikus elváltozássá alakul, amelyben a neutrofilek helyébe monociták, makrofágok és limfociták lépnek, majd hegesedés következik be. A remisszió előidézéséig további akut elváltozások alakulnak ki, és tovább növelik a teljes szöveti károsodást. Így a kimenetel attól függ, hogy milyen gyorsan és hatékonyan lehet megakadályozni az új akut elváltozások kialakulását.
Hogyan kell kezelni az ANCA-betegséget?
Ha az ANCA-betegséget ANCA okozza, és ha a károsodást akut gyulladás közvetíti, olyan terápiák szükségesek, amelyek megszüntetik a keringő ANCA-t és csillapítják az akut gyulladást. Történelmileg az ANCA-betegséget nagy dózisú kortikoszteroidok és citotoxikus immunszuppresszív kezelések különböző sémáival kezelték (9). E kezelés hátulütője számos mellékhatás, különösen a fertőzések okozta megnövekedett morbiditás és mortalitás kockázata (10). Az ANCA felfedezésének köszönhetően, amely segített azonosítani és osztályozni a betegeket a klinikai vizsgálatokhoz, és célzottabb terápiás megközelítéseket javasolt, folyamatosan javult a remisszió indukciója és fenntartása, a visszaesés megelőzése és kezelése, valamint a mellékhatások csökkentése az ANCA-betegségben szenvedő betegeknél (9).
A dialízisfüggő vagy súlyos veseelégtelenségben vagy tüdővérzésben szenvedő betegeknél a remissziót metilprednizolon, ciklofoszfamid (orálisan vagy intravénásan) és plazmaferezis, valamint prednizonkúra melletti kezeléssel lehet előidézni. Ha a betegnek kevésbé súlyos vesebetegsége van, és nincs tüdővérzés, a metilprednizolon, ciklofoszfamid és prednizon kezelés plazmaferezis nélkül megfelelő. A rituximab (egy B-sejteket célzó mAb) nem bizonyult rosszabbnak a ciklofoszfamidnál a remisszió indukciója szempontjából (11, 12), és így lehetőség, ha ez kivitelezhető.
A remisszió alacsony dózisú glükokortikoidokkal és további azatioprin, rituximab vagy miofenolát-mofetil kezeléssel tartható fenn. A rituximab hatékonyabb lehet a visszaesés megelőzésében, mint az azatioprin (13). A ciklofoszfamid további alkalmazása a remisszió indukciója után növeli a mellékhatások kockázatát (10). A PR3-ANCA betegeknek nagyobb valószínűséggel van refrakter betegségük, mint az MPO-ANCA betegeknek, és hosszabb vagy módosított indukciós kezelést igényelhetnek (pl. ciklofoszfamidról rituximabra való váltás vagy plazmaferezis hozzáadása) (14). A 12-18 hónapos remisszió után a fenntartó immunszuppressziót meg kell szüntetni, bár a betegeket elegendő nyomon követésnek kell követni a betegség kiújulásának észlelésére. Ha a beteg több mint 4 hónapig dialízisfüggő, vagy a toxicitás kockázata túl magas, az immunszuppressziót meg kell szüntetni.
A klinikai vizsgálatok továbbra is folytatják a hatékonyabb és kevésbé toxikus kezelések azonosítását a meglévő terápiákkal, valamint az ANCA-betegséggel kapcsolatos alap- és transzlációs vizsgálatok során azonosított új terápiákkal (9). Például az avakopán (más néven CCX168), amely egy szájon át beadott kis molekula, amely gátolja a C5a és a neutrofileken lévő C5aR kapcsolatát, egerekben megakadályozta a GN anti-MPO antitestek általi indukcióját (15). E megfigyelés alapján egy nemrégiben végzett randomizált, placebo-kontrollált vizsgálatban értékelték az avakopán hatékonyságát az emberi ANCA-betegség kezelésében. Az avakopán hatékonyan helyettesítette a nagy dózisú glükokortikoidokat az ANCA-betegségben szenvedő betegek remissziójának kiváltásában, a glükokortikoidok mellékhatásainak kisebb előfordulása mellett (16).
Amint az ANCA-betegséggel kapcsolatos ismereteink tovább bővülnek, az ANCA-betegségben szenvedő betegek diagnosztikája, monitorozása és kezelése tovább fog fejlődni, függetlenül attól, hogy milyen nevet választunk a betegségnek.
“2017. szeptember (9. évfolyam, 9. szám)”
1. Jennette JC, et al. 2012 Revised International Chapel Hill Consensus Conference Nomenclature of Vasculitides. Arthritis Rheum 2013; 65:1-11.
2. Lionaki S, et al. Az antineutrofil citoplazmatikus autoantitestes vaszkulitidák osztályozása: Az antineutrofil citoplazmatikus autoantitestek myeloperoxidáz vagy proteináz 3 specifitásának szerepe a betegség felismerésében és prognózisában. Arthritis Rheum 2012; 64:3452-3462.
3. Cornec D, et al. ANCA-associated vasculitis-clinical utility of using ANCA specificity to classify patients. Nat Rev Rheumatol 2016; 12:570-579.
4. Merkel PA, et al. Identification of functional and expression polymorphisms associated with risk for antineutrophil cytoplasmic autoantitest-associated vasculitis. Arthritis Rheumatol 2017; 69:1054-1066.
5. Pendergraft WF, 3rd, Niles JL. Trójai falovak: Az antineutrofil citoplazmatikus autoantitest (ANCA) vasculitishez társuló gyógyszeres bűnösök. Curr Opin Rheumatol 2014; 26:42-49.
6. Scott DG, Watts RA. A szisztémás vasculitis epidemiológiája és klinikai jellemzői. Clin Exp Nephrol 2013; 17:607-610.
7. Jennette JC, Falk RJ. Kisérvaszkulitisz. N Engl J Med 1997; 337:1512-1523.
8. Jennette JC, Falk RJ. Az antineutrofil citoplazmaellenes autoantitestek által közvetített betegség patogenezise. Nat Rev Rheumatol 2014; 10:463-473.
9. Jayne D, Rasmussen N. Huszonöt év európai uniós együttműködés az ANCA-asszociált vaszkulitisz kutatásában. Nephrol Dial Transplant 2015; 30 1:i1-i7.
10. McGregor JG, et al. Nemkívánatos események és fertőző teher, mikrobák és az immunszuppresszív terápia időbeli kivonulása antineutrofil citoplazmatikus antitest-asszociált vaszkulitiszben, natív vesefunkcióval. Nephrol Dial Transplant 2015; 30:i171-i181.
11. Jones RB, et al. Rituximab versus ciklofoszfamid ANCA-asszociált vesevaszkulitiszben. N Engl J Med 2010; 363:211-220.
12. Stone JH, et al. Rituximab versus ciklofoszfamid ANCA-asszociált vaszkulitisz esetén. N Engl J Med 2010; 363: 221-232.
13. Guillevin L, et al. Rituximab versus azatioprin fenntartó kezelés ANCA-asszociált vasculitisben. N Engl J Med 2014; 371:1771-1780.
14. Miloslavsky EM, et al. Súlyos antineutrofil citoplazmatikus antitest-asszociált vaszkulitisz remisszióindukciós terápiájának klinikai eredményei. Arthritis Rheum 2013; 65:2441-2449.
.