Agnelli blev ordförande för Fiat 1966. Han öppnade fabriker på många platser, bland annat i Ryssland (dåvarande Sovjetunionen) och Sydamerika, och startade internationella allianser och samriskföretag (som Iveco), vilket markerade en ny industriell mentalitet. På 1970-talet, under den internationella bensinkrisen, sålde han en del av företaget till Lafico, ett libyskt företag som ägdes av överste Qaddhafi; Agnelli skulle dock senare återköpa dessa aktier.
Hans relationer med vänstern, särskilt med Enrico Berlinguers kommunistparti, var kärnan i relationerna mellan arbetskrafterna och den italienska industrin. I de sociala konflikterna i samband med Fiats politik (vissa säger politik) fick Agnelli alltid behålla den ledande rollen; på 1980-talet, under den sista viktiga fackliga aktionen, en dramatisk situation där en strejk blockerade hela Fiats produktion, kunde han organisera en marsch av 40 000 arbetare som bröt strejkvakterna och återvände in i fabrikerna. Detta markerade slutet för fackföreningarnas makt, som än i dag inte har återfått sitt inflytande över Italiens politik och ekonomi. Under 1970-talet attackerades Fiat och dess ledare, främst av de röda brigaderna, Prima Linea och NAP. Flera personer som arbetade för koncernen dödades, och fackföreningarna misstänktes till en början för att ha gömt några av angriparna i sina organisationer, även om samma terrorister senare riktade in sig på fackföreningsmedlemmar som Guido Rossa. Agnellis politik och händelserna inom Fiat på 1970-talet var föremål för Dario Fos satiriska pjäs Trumpets and Raspberries från 1981.
Agnelli utnämndes till senator på livstid 1991 och skrev under på den oberoende parlamentsgruppen; han utsågs senare till medlem av senatens försvarskommission.
I början av 2000-talet gjorde Agnelli närmanden till General Motors, vilket resulterade i ett avtal enligt vilket General Motors successivt blev delaktig i Fiat. Vid Fiats senaste allvarliga kris kämpade Agnelli redan mot cancer, och han kunde inte delta i dessa händelser i någon större utsträckning.
Agnelli var också nära förknippad med Juventus, den mest kända italienska fotbollsklubben, som han var supporter av och direkt ägare till. Hans telefonsamtal, varje morgon klockan 6 på morgonen, från var han än befann sig och vad han än gjorde, till klubbens ordförande Giampiero Boniperti, var legendariska.
Agnelli stötte på ett antal svårigheter med Mediobanca genom Cesare Romiti, som orsakade Agnelli djup ångest. Mediobanca gjorde en politik som gick ut på att ständigt övervaka Fiat på grund av deras finansiella intressen i företaget, och blev ofta avsevärt inblandade i verkställande beslut och viktiga frågor. Vincenzo Maranghi, som senare blev bankens VD, utvecklade så småningom en nära vänskap med Agnelli, trots tidigare spänningar.
Med smeknamnet L’Avvocato (”Advokaten”) eftersom han hade en juristexamen (även om han aldrig blev inskriven i advokatorden) var Agnelli den viktigaste figuren i den italienska ekonomin, symbolen för kapitalismen under hela 1900-talets andra hälft och betraktades av många som Italiens verkliga ”kung”. Han var en kultiverad man med stor intelligens och en speciell humor och var kanske den mest kända italienaren utomlands. Han skapade djupa relationer med internationella bankirer och politiker, främst genom Bilderberggruppen, vars konferenser han regelbundet deltog i sedan 1958. Några av de andra Bilderbergmedlemmarna blev nära vänner, bland dem Henry Kissinger. En annan långvarig medarbetare var David Rockefeller (ännu en Bilderberg-medlem), som utsåg honom till medlem av Chase Manhattan Banks internationella rådgivande kommitté (IAC), där Rockefeller var ordförande; Agnelli satt i denna kommitté i trettio år. Han var också medlem av ett syndikat tillsammans med Rockefeller som under en tid på 1980-talet ägde Rockefeller Center.