HormonerEdit
De viktigaste regulatorerna av bröstutvecklingen är steroidhormonerna, östrogen och progesteron, tillväxthormon (GH), främst via dess sekretoriska produkt, insulinliknande tillväxtfaktor 1 (IGF-1), och prolaktin. Dessa regulatorer inducerar uttrycket av tillväxtfaktorer, t.ex. amfiregulin, epidermal tillväxtfaktor (EGF), IGF-1 och fibroblasttillväxtfaktor (FGF), som i sin tur har specifika roller i bröstets tillväxt och mognad.
I puberteten utsöndras gonadotropinfrisättande hormon (GnRH) på ett pulserande sätt från hypotalamus. GnRH inducerar utsöndringen av gonadotropinerna, follikelstimulerande hormon (FSH) och luteiniserande hormon (LH), från hypofysen. De utsöndrade gonadotropinerna färdas genom blodomloppet till äggstockarna och utlöser utsöndringen av östrogen och progesteron i varierande mängder under varje menstruationscykel. Tillväxthormon (GH), som utsöndras från hypofysen, och insulinliknande tillväxtfaktor 1 (IGF-1), som produceras i kroppen som svar på GH, är tillväxtmedierande hormoner. Under den prenatala utvecklingen, spädbarnstiden och barndomen är GH- och IGF-1-nivåerna låga, men ökar successivt och når en topp vid puberteten, med en 1,5- till 3-faldig ökning av den pulserande GH-sekretionen och en 3-faldig eller större ökning av IGF-1-nivåerna i serum som kan inträffa vid denna tidpunkt. I slutet av tonåren och i början av vuxenlivet minskar GH- och IGF-1-nivåerna avsevärt och fortsätter att minska under resten av livet. Det har visat sig att både östrogen och GH är nödvändiga för bröstutvecklingen i puberteten – i avsaknad av någon av dem sker ingen utveckling. Dessutom har det visat sig att GH:s roll i bröstutvecklingen till största delen förmedlas av dess induktion av IGF-1-produktion och -utsöndring, eftersom IGF-1-administrering räddar bröstutvecklingen i avsaknad av GH. GH-induktion av produktion och sekretion av IGF-1 sker i nästan alla typer av vävnader i kroppen, men särskilt i levern, som är källan till cirka 80 % av det cirkulerande IGF-1, samt lokalt i brösten. Även om IGF-1 står för större delen av GH:s roll när det gäller att förmedla bröstutveckling, har GH självt visat sig spela en direkt, förstärkande roll också, eftersom det ökar uttrycket av östrogenreceptorn (ER) i bröstets stromala (bindväv) vävnad, medan IGF-1 däremot inte har visat sig göra detta. Förutom att östrogen och GH/IGF-1 båda är nödvändiga för pubertetsbröstutveckling är de synergistiska när det gäller att åstadkomma den.
Trots den uppenbara nödvändigheten av GH/IGF-1-signalering i pubertetsbröstutvecklingen är dock puberteten, inklusive bröstutvecklingen, fördröjd hos kvinnor med Larons syndrom, där tillväxthormonreceptorn (GHR) är defekt och okänslig för GH och där IGF-1-nivåerna i serum är mycket låga, även om den fullständiga könsmognaden alltid uppnås till slut. Dessutom är bröstens utveckling och storlek normala (om än försenade) trots att GH/IGF-1-axeln är otillräcklig, och hos vissa kan brösten faktiskt vara stora i förhållande till kroppsstorleken. De relativt stora brösten hos kvinnor med Larons syndrom har föreslagits bero på ökad sekretion av prolaktin (som är känt för att ge bröstförstoring) som orsakas av ett driftfenomen från somatomammotrofa celler i hypofysen med hög GH-sekretion. En djurmodell för Larons syndrom, GHR-knockoutmusen, uppvisar allvarligt nedsatt duktal utväxt vid 11 veckors ålder. Vid 15 veckors ålder har dock kanalutvecklingen kommit ikapp den hos normala möss och kanalerna är helt fördelade över hela bröstfettet, även om kanalerna fortfarande är smalare än hos vildtypmöss. I vilket fall som helst kan kvinnliga GHR knockout-möss laktera normalt. Det har därför sagts att fenotyperna hos kvinnor med Larons syndrom och GHR-knockoutmöss är identiska, med minskad kroppsstorlek och försenad sexuell mognad tillsammans med normal laktation. Dessa data tyder på att mycket låga cirkulerande nivåer av IGF-1 ändå kan möjliggöra full pubertetsbröstutveckling.
Bröstens utveckling under det prenatala skedet av livet är oberoende av biologiskt kön och könshormoner. Under den embryonala utvecklingen genereras bröstknopparna, i vilka nätverk av tubuli bildas, från ektodermen. Dessa rudimentära tubuli kommer så småningom att bli de mogna mjölkgångarna, som förbinder bröstets lobuli (mjölkbehållare), druvliknande grupper av alveoler, med bröstvårtorna. Fram till puberteten förblir bröstknopparnas tubulära nätverk rudimentära och lugna, och det manliga och kvinnliga bröstet uppvisar inga skillnader. Under puberteten hos kvinnor orsakar östrogen tillsammans med GH/IGF-1, genom aktivering av ERα specifikt (och framför allt inte ERβ eller GPER), tillväxt av och omvandling av tubuli till bröstens mogna duktalsystem. Under påverkan av östrogen sprids och förlängs kanalerna, och terminal end buds (TEB), bulbformade strukturer vid kanalernas spetsar, tränger in i fettkudden och förgrenar sig i takt med att kanalerna förlängs. Detta fortsätter tills det bildas ett trädliknande nätverk av förgrenade kanaler som är inbäddat i och fyller hela bröstets fettkudde. Förutom sin roll som förmedlare av kanalernas utveckling får östrogen stromalvävnad att växa och fettvävnad (fettvävnad) att ackumuleras, samt att bröstvårtan-areolkomplexet ökar i storlek.
Progesteron påverkar tillsammans med GH/IGF-1 på liknande sätt som östrogen bröstenas utveckling under puberteten och även därefter. I mindre utsträckning än östrogen bidrar progesteron till kanalutvecklingen vid denna tidpunkt, vilket framgår av resultaten att progesteronreceptor (PR)-knockoutmöss eller möss som behandlas med PR-antagonisten mifepriston uppvisar fördröjd (om än så småningom normal), på grund av att östrogen verkar på egen hand) och av det faktum att progesteron har visat sig inducera kanaltillväxt på egen hand i musens bröstkörtel, huvudsakligen via induktion av uttrycket av amfiregulin, samma tillväxtfaktor som östrogen i första hand inducerar för att förmedla sina effekter på kanalutvecklingen. Dessutom ger progesteron upphov till en blygsam lobuloalveolär utveckling (alveolärknoppsbildning eller duktig sidoförgrening) med början i puberteten, särskilt genom aktivering av PRB (och framför allt inte PRA), med tillväxt och regression av alveolerna som sker i viss utsträckning med varje menstruationscykel. Endast rudimentära alveoler utvecklas dock som svar på progesteron- och östrogennivåer före graviditeten, och den lobuloalveolära utvecklingen kommer att förbli i detta stadium tills graviditeten inträffar, om den gör det. Förutom GH/IGF-1 krävs östrogen för att progesteron ska påverka brösten, eftersom östrogen förbereder brösten genom att inducera uttrycket av progesteronreceptorn (PR) i bröstepitelvävnad. Till skillnad från fallet med PR är ER-uttrycket i bröstet stabilt och skiljer sig relativt lite i samband med reproduktionsstatus, stadium i menstruationscykeln eller exogen hormonbehandling.
Under graviditeten sker en uttalad brösttillväxt och mognad som förberedelse för amning och amning. Östrogen- och progesteronnivåerna ökar dramatiskt och når i slutet av graviditeten nivåer som är flera hundra gånger högre än vanliga menstruationscykelnivåer. Östrogen och progesteron orsakar utsöndring av höga nivåer av prolaktin från den främre hypofysen, som når nivåer som är så höga som 20 gånger högre än normala menstruationscykelnivåer. Nivåerna av IGF-1 och IGF-2 ökar också dramatiskt under graviditeten, på grund av utsöndring av placentärt tillväxthormon (PGH). Ytterligare duktal utveckling, genom östrogen, återigen i samband med GH/IGF-1, sker under graviditeten. Dessutom är det östrogen, progesteron (återigen specifikt genom PRB), prolaktin och andra laktogena ämnen som humant placentalaktogen (hPL) och PGH som tillsammans med GH/IGF-1 och insulinliknande tillväxtfaktor 2 (IGF-2), genom att agera tillsammans, bidrar till att fullborda den lobuloalveolära utvecklingen av brösten under graviditeten. Både PR- och prolaktinreceptor (PRLR)-knockoutmöss uppvisar ingen lobuloalveolär utveckling, och progesteron och prolaktin har visat sig vara synergistiska när det gäller att förmedla tillväxten av alveoler, vilket visar att båda dessa hormoner spelar en viktig roll i denna aspekt av bröstutvecklingen. Möss med knockout av tillväxthormonreceptorn (GHR) uppvisar också en kraftigt försämrad lobuloalveolär utveckling. Förutom deras roll i lobuloalveolär tillväxt verkar prolaktin och hPL för att öka storleken på bröstvårtan-areolkomplexet under graviditeten. I slutet av den fjärde graviditetsmånaden, då den lobuloalveolära mognaden är fullständig, är brösten helt förberedda för laktation och amning.
Insulin, glukokortikoider som kortisol (och i förlängningen adrenokortikotropt hormon (ACTH)) och sköldkörtelhormoner som tyroxin (och i förlängningen sköldkörtelstimulerande hormon (TSH) och tyrotropinfrisättande hormon (TRH)) spelar också en tillåtande, men mindre välförstådd/dåligt karakteriserad roll i bröstutvecklingen under både puberteten och graviditeten, och de krävs för en fullständig funktionell utveckling. Leptin har också visat sig vara en viktig faktor i utvecklingen av bröstkörteln och har visat sig främja proliferation av bröstepitelceller.
I motsats till de kvinnoassocierade könshormonerna, östrogen och progesteron, undertrycker de mansassocierade könshormonerna, androgenerna, såsom testosteron och dihydrotestosteron (DHT), kraftfullt östrogenets verkan i brösten. Åtminstone ett sätt som de gör detta på är genom att minska uttrycket av östrogenreceptorn i bröstvävnad. I avsaknad av androgen aktivitet, t.ex. hos kvinnor med fullständigt androgen okänslighetssyndrom (CAIS), kan blygsamma östrogennivåer (50 pg/mL) förmedla en betydande bröstutveckling, och CAIS-kvinnor uppvisar bröstvolymer som till och med är över genomsnittet. Kombinationen av mycket högre nivåer av androgener (ca 10 gånger högre) och mycket lägre nivåer av östrogener (ca 10 gånger lägre), som beror på att äggstockarna hos kvinnor producerar stora mängder östrogener men små mängder androgener och att testiklarna hos män producerar stora mängder androgener men små mängder östrogener, är orsaken till att män i allmänhet inte får framträdande eller välutvecklade bröst i förhållande till kvinnor.
Calcitriol, den hormonellt aktiva formen av D-vitamin, som verkar genom D-vitaminreceptorn (VDR), har, liksom androgenerna, rapporterats vara en negativ regulator av bröstkörtelutvecklingen hos möss, till exempel under puberteten. VDR-knockoutmöss uppvisar en mer omfattande kanalutveckling jämfört med vildtypmöss, liksom en tidig utveckling av bröstkörtlarna. Dessutom har VDR-knockout också visat sig resultera i en ökad känslighet hos bröstkörteln hos möss för östrogen och progesteron, vilket visade sig i form av ökad celltillväxt som svar på dessa hormoner. Omvänt har man dock funnit att VDR-knockoutmöss uppvisar minskad duktaldifferentiering, vilket representeras av ett ökat antal odifferentierade TEB, och detta fynd har tolkats som att D-vitamin kan vara nödvändigt för lobuloalveolär utveckling. Kalcitriol, via VDR, kan alltså vara en negativ regulator av kanalutvecklingen men en positiv regulator av den lobuloalveolära utvecklingen i bröstkörteln.
En möjlig mekanism för VDR:s negativa reglerande effekter på bröstutvecklingen kan indikeras av en studie av tillskott av vitamin D3 hos kvinnor där man fann att vitamin D3 undertrycker uttrycket av cyklooxygenas-2 (COX-2) i bröstet och därigenom minskar respektive ökar nivåerna av prostaglandin E2 (PGE2) och transformerande tillväxtfaktor β2 (TGF-β2), en känd hämmande faktor i bröstutvecklingen. Dessutom är undertryckandet av PGE2 i bröstvävnad relevant eftersom PGE2 via aktivering av prostaglandin-EP-receptorer kraftigt inducerar amfiregulinuttryck i bröstvävnad, och aktivering av EGFR genom amfiregulin ökar COX-2-uttrycket i bröstvävnad, vilket i sin tur resulterar i mer PGE2, och därmed tycks det potentiellt finnas en självförstärkande, synergistisk cykel av tillväxtamplifiering på grund av COX-2 i normal bröstvävnad. Överexpression av COX-2 i bröstkörtelvävnad ger följaktligen hyperplasi av bröstkörteln samt tidig utveckling av bröstkörteln hos honmöss, vilket speglar fenotypen hos VDR-knockoutmöss och visar på en stark stimulerande effekt av COX-2, som nedregleras av VDR-aktivering, på bröstkörtlarnas tillväxt. COX-2-aktivitet i brösten har också visat sig ha ett positivt samband med bröstvolymen hos kvinnor.
TillväxtfaktorerRedigera
Estrogen, progesteron och prolaktin samt GH/IGF-1 ger sina effekter på bröstutvecklingen genom att modulera det lokala uttrycket i bröstvävnad av ett sortiment av autokrina och parakrina tillväxtfaktorer, inklusive IGF-1, IGF-2, amfiregulin, EGF, FGF, hepatocyttillväxtfaktor (HGF), tumörnekrosfaktor α (TNF-α), tumörnekrosfaktor β (TNF-β), transformerande tillväxtfaktor α (TGF-α), transformerande tillväxtfaktor β (TGF-β), heregulin, Wnt, RANKL och leukemihämmande faktor (LIF). Dessa faktorer reglerar cellulär tillväxt, proliferation och differentiering via aktivering av intracellulära signalkaskader som styr cellfunktionen, t.ex. Erk, Akt, JNK och Jak/Stat.
Baserat på forskning med knockoutmöss för epidermal tillväxtfaktorreceptor (EGFR) har EGFR, som är det molekylära målet för EGF, TGF-α, amfiregulin och heregulin, i likhet med receptorn för insulinliknande tillväxtfaktor-1 (IGF-1R) befunnits vara väsentlig för utvecklingen av bröstkörteln. Östrogen och progesteron förmedlar kanalutveckling främst genom induktion av amfiregulinuttryck och därmed nedströms aktivering av EGFR. Följaktligen kopierar ERα-, amfiregulin- och EGFR-knockoutmöss varandra fenotypiskt när det gäller deras effekter på kanalutvecklingen. I enlighet med detta inducerar behandling av möss med amfiregulin eller andra EGFR-ligander som TGF-α eller heregulin duktal och lobuloalveolär utveckling i musens bröstkörtel, vilket sker även i avsaknad av östrogen och progesteron. Eftersom både IGF-1R och EGFR är oberoende av varandra viktiga för utvecklingen av bröstkörteln, och eftersom kombinerad applicering av IGF-1 och EGF, genom deras respektive receptorer, har visat sig synergistiskt stimulera tillväxten av humana bröstepitelceller, verkar dessa tillväxtfaktorsystem samverka för att förmedla utvecklingen av bröstet.
Högre nivåer av HGF och, i mindre utsträckning, IGF-1 (5,4-faldigt respektive 1,8-faldigt) i stromal vävnad i bröstet har påträffats vid makromasti, ett mycket sällsynt tillstånd med extremt och överdrivet stora bröst. Exponering av makromastisk bröststromalvävnad för icke-makromastisk bröstepitelvävnad visade sig orsaka ökad alveolär morfogenes och epitelproliferation i den senare. En neutraliserande antikropp mot HGF, men inte mot IGF-1 eller EGF, visade sig dämpa den proliferation av bröstepitelvävnad som orsakas av exponering för makromastiska stromaceller i bröstet, vilket eventuellt direkt involverar HGF i den brösttillväxt och bröstförstoring som ses vid makromasti. I en genomövergripande associationsstudie har HGF och dess receptor, c-Met, också starkt involverats i bröstcancers aggressivitet.