HormonesEdit
Les régulateurs maîtres du développement du sein sont les hormones stéroïdiennes, œstrogène et progestérone, l’hormone de croissance (GH), principalement via son produit sécrétoire, le facteur de croissance insulinique 1 (IGF-1), et la prolactine. Ces régulateurs induisent l’expression de facteurs de croissance, tels que l’amphireguline, le facteur de croissance épidermique (EGF), l’IGF-1 et le facteur de croissance des fibroblastes (FGF), qui ont à leur tour des rôles spécifiques dans la croissance et la maturation du sein.
A la puberté, l’hormone de libération des gonadotrophines (GnRH) est sécrétée de manière pulsatile par l’hypothalamus. La GnRH induit la sécrétion des gonadotrophines, l’hormone folliculo-stimulante (FSH) et l’hormone lutéinisante (LH), par l’hypophyse. Les gonadotrophines sécrétées circulent dans le sang jusqu’aux ovaires et déclenchent la sécrétion d’œstrogènes et de progestérone en quantités variables au cours de chaque cycle menstruel. L’hormone de croissance (GH), qui est sécrétée par l’hypophyse, et le facteur de croissance analogue à l’insuline 1 (IGF-1), qui est produit dans l’organisme en réponse à la GH, sont des hormones de croissance. Au cours du développement prénatal, de la petite enfance et de l’enfance, les taux de GH et d’IGF-1 sont faibles, mais ils augmentent progressivement pour atteindre un pic à la puberté, la sécrétion pulsatile de GH pouvant être multipliée par 1,5 à 3 et les taux sériques d’IGF-1 par 3 ou plus à cette période. À la fin de l’adolescence et au début de l’âge adulte, les taux de GH et d’IGF-1 diminuent de manière significative, et continuent de baisser pendant le reste de la vie. Il a été constaté que les œstrogènes et la GH sont tous deux essentiels au développement des seins à la puberté – en l’absence de l’un ou l’autre, aucun développement n’aura lieu. De plus, on a constaté que le rôle de la GH dans le développement du sein est en grande partie médié par son induction de la production et de la sécrétion d’IGF-1, car l’administration d’IGF-1 rétablit le développement du sein en l’absence de GH. L’induction par la GH de la production et de la sécrétion d’IGF-1 se produit dans presque tous les types de tissus de l’organisme, mais surtout dans le foie, qui est la source d’environ 80 % de l’IGF-1 circulant, ainsi que localement dans les seins. Bien que l’IGF-1 soit responsable de la majeure partie du rôle de la GH dans la médiation du développement mammaire, on a constaté que la GH elle-même joue également un rôle direct d’augmentation, car elle augmente l’expression des récepteurs d’œstrogènes (ER) dans le tissu stromal (conjonctif) du sein, alors que l’IGF-1, en revanche, ne le fait pas. Outre le fait que les œstrogènes et la GH/IGF-1 sont tous deux essentiels au développement pubertaire des seins, ils sont synergiques pour le provoquer.
Malgré l’apparente nécessité de la signalisation GH/IGF-1 dans le développement pubertaire des seins, cependant, chez les femmes atteintes du syndrome de Laron, chez qui le récepteur de l’hormone de croissance (GHR) est défectueux et insensible à la GH et où les taux sériques d’IGF-1 sont très bas, la puberté, y compris le développement des seins, est retardée, bien que la pleine maturité sexuelle soit toujours finalement atteinte. De plus, le développement et la taille des seins sont normaux (bien que retardés) malgré l’insuffisance de l’axe GH/IGF-1, et chez certaines, les seins peuvent même être volumineux par rapport à la taille du corps. Il a été suggéré que les seins relativement volumineux des femmes atteintes du syndrome de Laron étaient dus à une sécrétion accrue de prolactine (connue pour produire une hypertrophie mammaire) causée par un phénomène de dérive des cellules somatomammotrophes de l’hypophyse avec une sécrétion élevée de GH. Un modèle animal du syndrome de Laron, la souris knock-out pour la GHR, présente une excroissance canalaire sévèrement altérée à l’âge de 11 semaines. Cependant, à 15 semaines, le développement des canaux a rattrapé celui des souris normales et les canaux se sont entièrement répartis dans le coussinet adipeux mammaire, bien que les canaux restent plus étroits que ceux des souris de type sauvage. Dans tous les cas, les souris femelles knockout GHR peuvent lacter normalement. À ce titre, il a été dit que les phénotypes des femmes atteintes du syndrome de Laron et des souris knockout GHR sont identiques, avec une taille corporelle diminuée et une maturation sexuelle retardée accompagnée d’une lactation normale. Ces données indiquent que de très faibles niveaux circulants d’IGF-1 peuvent néanmoins permettre un développement mammaire pubertaire complet.
Le développement des seins pendant la phase prénatale de la vie est indépendant du sexe biologique et des hormones sexuelles. Au cours du développement embryonnaire, les bourgeons mammaires, dans lesquels se forment des réseaux de tubules, sont générés à partir de l’ectoderme. Ces tubules rudimentaires deviendront par la suite les canaux lactifères matures, qui relient les lobules (les « récipients » à lait) du sein, des grappes d’alvéoles en forme de raisin, aux mamelons. Jusqu’à la puberté, les réseaux tubulaires des bourgeons mammaires restent rudimentaires et quiescents, et les seins masculins et féminins ne présentent aucune différence. Pendant la puberté chez la femme, les œstrogènes, en conjonction avec la GH/IGF-1, par l’activation de ERα spécifiquement (et notamment pas ERβ ou GPER), provoquent la croissance et la transformation des tubules en système canalaire mature des seins. Sous l’influence des œstrogènes, les canaux se développent et s’allongent, et les bourgeons terminaux (TEB), structures bulbeuses situées à l’extrémité des canaux, pénètrent dans le coussinet adipeux et se ramifient à mesure que les canaux s’allongent. Ce processus se poursuit jusqu’à la formation d’un réseau arborescent de canaux ramifiés qui s’insère dans le coussinet adipeux du sein et le remplit entièrement. En plus de son rôle dans la médiation du développement canalaire, l’œstrogène provoque la croissance du tissu stromal et l’accumulation du tissu adipeux (graisse), ainsi que l’augmentation de la taille du complexe mamelon-aréole.
La progestérone, en conjonction avec la GH/IGF-1 de manière similaire à l’œstrogène, affecte le développement des seins pendant la puberté et par la suite également. Dans une moindre mesure que les œstrogènes, la progestérone contribue au développement des canaux à ce moment-là, comme en témoignent les constatations selon lesquelles les souris knock-out pour le récepteur de la progestérone (PR) ou les souris traitées avec l’antagoniste PR, la mifépristone, présentent un retard (bien que finalement normal, On a également constaté que la progestérone induit elle-même la croissance des canaux dans la glande mammaire de la souris, principalement par l’induction de l’expression de l’amphireguline, le même facteur de croissance que l’œstrogène induit principalement pour médier ses actions sur le développement des canaux. En outre, la progestérone produit un développement lobuloalvéolaire modeste (formation de bourgeons alvéolaires ou ramification latérale des canaux) à partir de la puberté, spécifiquement par l’activation de PRB (et notamment pas de PRA), la croissance et la régression des alvéoles se produisant dans une certaine mesure à chaque cycle menstruel. Cependant, seuls des alvéoles rudimentaires se développent en réponse aux niveaux de progestérone et d’œstrogènes avant la grossesse, et le développement lobuloalvéolaire restera à ce stade jusqu’à ce que la grossesse survienne, si elle survient. En plus de la GH/IGF-1, les œstrogènes sont nécessaires pour que la progestérone affecte les seins, car les œstrogènes amorcent les seins en induisant l’expression du récepteur de la progestérone (PR) dans le tissu épithélial mammaire. Contrairement au cas du PR, l’expression du RE dans le sein est stable et diffère relativement peu dans les contextes du statut reproductif, du stade du cycle menstruel ou d’une thérapie hormonale exogène.
Pendant la grossesse, une croissance et une maturation prononcées des seins se produisent en préparation de la lactation et de l’allaitement. Les niveaux d’œstrogène et de progestérone augmentent considérablement, atteignant en fin de grossesse des niveaux plusieurs centaines de fois supérieurs aux niveaux habituels du cycle menstruel. Les œstrogènes et la progestérone provoquent la sécrétion de niveaux élevés de prolactine par l’antéhypophyse, qui atteignent des niveaux jusqu’à 20 fois supérieurs à ceux du cycle menstruel normal. Les niveaux d’IGF-1 et d’IGF-2 augmentent également de façon spectaculaire pendant la grossesse, en raison de la sécrétion de l’hormone de croissance placentaire (PGH). Un développement canalaire supplémentaire, sous l’effet des œstrogènes, toujours en conjonction avec la GH/IGF-1, se produit pendant la grossesse. En outre, le concert des œstrogènes, de la progestérone (encore une fois spécifiquement par l’intermédiaire du PRB), de la prolactine et d’autres lactogènes tels que le lactogène placentaire humain (hPL) et la PGH, en conjonction avec la GH/IGF-1, ainsi que le facteur de croissance analogue à l’insuline 2 (IGF-2), agissant ensemble, médient l’achèvement du développement lobulo-alvéolaire des seins pendant la grossesse. Les souris knock-out pour le PR et le récepteur de la prolactine (PRLR) ne présentent pas de développement lobuloalvéolaire, et on a constaté que la progestérone et la prolactine sont synergiques dans la médiation de la croissance des alvéoles, ce qui démontre le rôle essentiel de ces deux hormones dans cet aspect du développement mammaire. Les souris knock-out pour le récepteur de l’hormone de croissance (GHR) présentent également un développement lobulo-alvéolaire très altéré. En plus de leur rôle dans la croissance lobuloalvéolaire, la prolactine et la hPL agissent pour augmenter la taille du complexe mamelon-aréole pendant la grossesse. A la fin du quatrième mois de grossesse, moment où la maturation lobuloalvéolaire est terminée, les seins sont entièrement préparés pour la lactation et l’allaitement.
L’insuline, les glucocorticoïdes tels que le cortisol (et par extension l’hormone adrénocorticotrope (ACTH)), et les hormones thyroïdiennes telles que la thyroxine (et par extension l’hormone thyréostimulante (TSH) et l’hormone de libération de la thyrotropine (TRH)) jouent également des rôles permissifs mais moins bien compris/mal caractérisés dans le développement des seins à la fois pendant la puberté et la grossesse, et sont nécessaires pour un développement fonctionnel complet. On a également constaté que la leptine est un facteur important dans le développement de la glande mammaire et qu’elle favorise la prolifération des cellules épithéliales mammaires.
Contrairement aux hormones sexuelles associées aux femmes, les œstrogènes et la progestérone, les hormones sexuelles associées aux hommes, les androgènes, comme la testostérone et la dihydrotestostérone (DHT), suppriment puissamment l’action des œstrogènes dans les seins. Ils y parviennent, entre autres, en réduisant l’expression du récepteur des œstrogènes dans le tissu mammaire. En l’absence d’activité androgénique, comme c’est le cas chez les femmes atteintes du syndrome d’insensibilité complète aux androgènes (SICA), des niveaux modestes d’œstrogènes (50 pg/mL) sont capables de provoquer un développement significatif des seins, les femmes atteintes du SICA présentant même des volumes mammaires supérieurs à la moyenne. La combinaison de niveaux beaucoup plus élevés d’androgènes (environ 10 fois plus élevés) et de niveaux beaucoup plus faibles d’œstrogènes (environ 10 fois moins), due au fait que les ovaires des femmes produisent des quantités élevées d’œstrogènes mais de faibles quantités d’androgènes et que les testicules des hommes produisent des quantités élevées d’androgènes mais de faibles quantités d’œstrogènes, explique pourquoi les hommes ne développent généralement pas de seins proéminents ou bien développés par rapport aux femmes.
Le calcitriol, la forme hormonalement active de la vitamine D, agissant par l’intermédiaire du récepteur de la vitamine D (VDR), a, comme les androgènes, été signalé comme un régulateur négatif du développement de la glande mammaire chez la souris, par exemple, pendant la puberté. Les souris knock-out VDR présentent un développement canalaire plus important que les souris de type sauvage, ainsi qu’un développement précoce de la glande mammaire. En outre, il a également été démontré que le knock-out de VDR entraîne une plus grande réactivité du tissu de la glande mammaire de la souris aux œstrogènes et à la progestérone, ce qui se traduit par une augmentation de la croissance cellulaire en réponse à ces hormones. Inversement, on a constaté que les souris knock-out VDR présentaient une différenciation canalaire réduite, représentée par un nombre accru de TEB indifférenciés, et cette constatation a été interprétée comme indiquant que la vitamine D pourrait être essentielle au développement lobuloalvéolaire. Ainsi, le calcitriol, via le VDR, peut être un régulateur négatif du développement canalaire mais un régulateur positif du développement lobuloalvéolaire dans la glande mammaire.
Un mécanisme possible des effets régulateurs négatifs du VDR sur le développement mammaire peut être indiqué par une étude sur la supplémentation en vitamine D3 chez les femmes qui a trouvé que la vitamine D3 supprime l’expression de la cyclooxygénase-2 (COX-2) dans le sein, et ce faisant, réduit et augmente, respectivement, les niveaux de prostaglandine E2 (PGE2) et du facteur de croissance transformant β2 (TGF-β2), un facteur inhibiteur connu du développement mammaire. De plus, la suppression de la PGE2 dans le tissu mammaire est pertinente car, par l’intermédiaire de l’activation des récepteurs EP de la prostaglandine, la PGE2 induit puissamment l’expression de l’amphireguline dans le tissu mammaire, et l’activation de l’EGFR par l’amphireguline augmente l’expression de la COX-2 dans le tissu mammaire, ce qui entraîne à son tour une augmentation de la PGE2, et ainsi, un cycle synergique auto-entretenu d’amplification de la croissance due à la COX-2 semble être potentiellement présent dans le tissu mammaire normal. En conséquence, la surexpression de COX-2 dans le tissu de la glande mammaire produit une hyperplasie de la glande mammaire ainsi qu’un développement précoce de la glande mammaire chez les souris femelles, reflétant le phénotype des souris knock-out VDR, et démontrant un fort effet stimulant de COX-2, qui est régulé à la baisse par l’activation VDR, sur la croissance des glandes mammaires. Toujours en accord, il a été constaté que l’activité de COX-2 dans les seins est positivement associée au volume des seins chez les femmes.
Facteurs de croissanceModifier
L’œstrogène, la progestérone et la prolactine, ainsi que la GH/IGF-1, produisent leurs effets sur le développement du sein en modulant l’expression locale dans le tissu mammaire d’un assortiment de facteurs de croissance autocrines et paracrines, y compris l’IGF-1, IGF-2, l’amphireguline, l’EGF, le FGF, le facteur de croissance des hépatocytes (HGF), le facteur α de nécrose tumorale (TNF-α), le facteur β de nécrose tumorale (TNF-β), le facteur α de croissance transformant (TGF-α), l’héguline, le Wnt, le RANKL et le facteur inhibiteur de la leucémie (LIF). Ces facteurs régulent la croissance, la prolifération et la différenciation cellulaires via l’activation de cascades de signalisation intracellulaires qui contrôlent la fonction cellulaire, comme Erk, Akt, JNK et Jak/Stat.
Sur la base de recherches menées avec des souris knockout pour le récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR), l’EGFR, qui est la cible moléculaire de l’EGF, du TGF-α, de l’amphireguline et de l’héguline, s’est avéré, tout comme le récepteur du facteur de croissance analogue à l’insuline (IGF-1R), essentiel au développement de la glande mammaire. Les œstrogènes et la progestérone médient le développement canalaire principalement par l’induction de l’expression de l’amphireguline, et donc par l’activation de l’EGFR en aval. En conséquence, les souris knock-out ERα, amphireguline et EGFR se copient phénotypiquement en ce qui concerne leurs effets sur le développement canalaire. De même, le traitement des souris avec l’amphireguline ou d’autres ligands de l’EGFR comme le TGF-α ou l’hereguline induit un développement canalaire et lobuloalvéolaire dans la glande mammaire de la souris, actions qui se produisent même en l’absence d’œstrogène et de progestérone. Étant donné que l’IGF-1R et l’EGFR sont indépendamment essentiels au développement de la glande mammaire et que l’application combinée de l’IGF-1 et de l’EGF, par l’intermédiaire de leurs récepteurs respectifs, stimule de manière synergique la croissance des cellules épithéliales mammaires humaines, ces systèmes de facteurs de croissance semblent fonctionner ensemble dans la médiation du développement mammaire.
Des niveaux élevés de HGF et, dans une moindre mesure, d’IGF-1 (respectivement de 5,4 fois et 1,8 fois), dans le tissu stromal mammaire, ont été trouvés dans la macromastie, une condition très rare de taille extrêmement et excessivement grande des seins. On a constaté que l’exposition du tissu stromal mammaire macromastique au tissu épithélial mammaire non macromastique provoquait une augmentation de la morphogenèse alvéolaire et de la prolifération épithéliale dans ce dernier. Un anticorps neutralisant pour le HGF, mais pas pour l’IGF-1 ou l’EGF, a atténué la prolifération du tissu épithélial mammaire causée par l’exposition à des cellules stromales mammaires macromastiques, ce qui pourrait impliquer directement le HGF dans la croissance et l’hypertrophie mammaires observées dans la macromastie. En outre, une étude d’association pangénomique a fortement impliqué le HGF et son récepteur, c-Met, dans l’agressivité du cancer du sein.