HormonitEdit
Rintojen kehityksen tärkeimmät säätelijät ovat steroidihormonit, estrogeeni ja progesteroni, kasvuhormoni (GH) lähinnä erittyvän tuotteensa, insuliinin kaltaisen kasvutekijä 1:n (IGF-1) välityksellä ja prolaktiini. Nämä säätelijät indusoivat kasvutekijöiden, kuten amfireguliinin, epidermaalisen kasvutekijän (EGF), IGF-1:n ja fibroblastikasvutekijän (FGF) ilmentymistä, joilla puolestaan on erityinen rooli rintojen kasvussa ja kypsymisessä.
Puberteetti-iässä gonadotropiinia vapauttavaa hormonia (GnRH) erittyy hypotalamuksesta sykäyksittäin. GnRH indusoi gonadotropiinien, follikkelia stimuloivan hormonin (FSH) ja luteinisoivan hormonin (LH), eritystä aivolisäkkeestä. Erittyvät gonadotropiinit kulkeutuvat verenkierron kautta munasarjoihin ja käynnistävät estrogeenin ja progesteronin erittymisen vaihtelevina määrinä kunkin kuukautiskierron aikana. Kasvuhormoni (GH), joka erittyy aivolisäkkeestä, ja insuliinin kaltainen kasvutekijä 1 (IGF-1), jota elimistö tuottaa vastauksena GH:lle, ovat kasvua edistäviä hormoneja. Synnytystä edeltävän kehityksen, imeväisiän ja lapsuuden aikana GH:n ja IGF-1:n pitoisuudet ovat alhaisia, mutta ne nousevat asteittain ja saavuttavat huippunsa murrosiässä, jolloin GH:n sykkivä eritys voi lisääntyä 1,5-3-kertaiseksi ja seerumin IGF-1:n pitoisuudet vähintään 3-kertaisiksi. Myöhäisnuoruudessa ja varhaisaikuisuudessa GH- ja IGF-1-tasot laskevat merkittävästi ja jatkavat laskuaan koko loppuelämän ajan. On todettu, että sekä estrogeeni että GH ovat välttämättömiä rintojen kehittymiselle murrosiässä – jos kumpaakaan ei ole, kehitystä ei tapahdu. Lisäksi on todettu, että suurin osa GH:n roolista rintojen kehityksessä johtuu IGF-1:n tuotannon ja erittymisen induktiosta, sillä IGF-1:n antaminen pelastaa rintojen kehityksen ilman GH:ta. GH indusoi IGF-1:n tuotantoa ja eritystä lähes kaikissa elimistön kudostyypeissä, mutta erityisesti maksassa, josta tulee noin 80 prosenttia kiertävästä IGF-1:stä, sekä paikallisesti rinnoissa. Vaikka IGF-1 on vastuussa suurimmasta osasta GH:n merkitystä rintojen kehityksen välittäjänä, GH:lla itsellään on todettu olevan myös suora, lisäävä rooli, sillä se lisää estrogeenireseptorin (ER) ilmentymistä rintojen stroomakudoksessa (sidekudoksessa), kun taas IGF-1:n ei ole todettu tekevän näin. Sen lisäksi, että estrogeeni ja GH/IGF-1 ovat molemmat välttämättömiä murrosikäisten rintojen kehitykselle, ne ovat myös synergistisiä sen aikaansaamisessa.
Huolimatta GH/IGF-1-signaalin ilmeisestä välttämättömyydestä murrosikäisten rintojen kehityksessä Laronin oireyhtymää sairastavilla naisilla, joilla kasvuhormonireseptori (GHR) on viallinen ja epäherkkä GH:lle ja joiden seerumin IGF-1-pitoisuudet ovat hyvin alhaiset, murrosikä, mukaan luettuna rintojen kehityskulku, myöhästyy, vaikkakin täysi sukupuolinen kypsyys saavutetaan aina lopulta. Lisäksi rintojen kehitys ja koko ovat normaalit (vaikkakin viivästyneet) GH/IGF-1-akselin vajaatoiminnasta huolimatta, ja joillakin rinnat voivat olla jopa suuret suhteessa kehon kokoon. Laronin oireyhtymää sairastavien naisten suhteellisen suurten rintojen on ehdotettu johtuvan lisääntyneestä prolaktiinin erityksestä (jonka tiedetään aiheuttavan rintojen suurentumista), joka johtuu ajelehtimisilmiöstä aivolisäkkeen somatomammotrofisista soluista, joilla on suuri GH-eritys. Laronin oireyhtymän eläinmalli, GHR:n tyrmäyshiiri, osoittaa vakavasti heikentynyttä kanavan uloskasvua 11 viikon iässä. Kuitenkin 15 viikkoon mennessä kanavien kehitys on saavuttanut normaalien hiirten kehityksen, ja kanavat ovat levittäytyneet täysin koko rintarauhasen rasvapatjan alueelle, vaikka kanavat ovat edelleen kapeampia kuin villityypin hiirillä. Joka tapauksessa naaraspuoliset GHR:n tyrmäyshiiret voivat laktatoida normaalisti. Näin ollen on sanottu, että Laronin oireyhtymää sairastavien naisten ja GHR:n tyrmäyshiirien fenotyypit ovat identtiset, sillä niiden ruumiinkoko on pienentynyt ja sukupuolinen kypsyminen on viivästynyt, mutta imetys on normaalia. Nämä tiedot osoittavat, että hyvin alhaiset kiertävät IGF-1-pitoisuudet voivat kuitenkin mahdollistaa rintojen täydellisen puberteettikehityksen.
Rintojen kehitys prenataalivaiheessa on biologisesta sukupuolesta ja sukupuolihormoneista riippumatonta. Alkionkehityksen aikana rintanuput, joissa muodostuu tubulusten verkostoja, syntyvät ektodermistä. Näistä alkeellisista tubuluksista tulee lopulta kypsyneitä maitotiehyitä, jotka yhdistävät rinnan lobulukset (maidon ”säiliöt”), viinirypäleiden kaltaiset alveoliryhmät, nänneihin. Murrosikään asti rintanuppujen tubulusverkostot pysyvät alkeellisina ja rauhallisina, eikä mies- ja naisrintojen välillä ole mitään eroja. Naisilla murrosiän aikana estrogeeni yhdessä GH/IGF-1:n kanssa aiheuttaa ERα:n (mutta ei ERβ:n tai GPER:n) erityisellä aktivoitumisella tubulusten kasvun ja muuntumisen rintojen kypsyneeksi ductusjärjestelmäksi. Estrogeenin vaikutuksesta kanavat versovat ja pitenevät, ja kanavien kärjissä olevat sipulimaiset rakenteet (terminal end buds, TEB) tunkeutuvat rasvapatjaan ja haarautuvat kanavien pitenemisen myötä. Tämä jatkuu, kunnes muodostuu puumainen haarautuneiden kanavien verkosto, joka on upotettu rinnan koko rasvatyynyyn ja täyttää sen. Sen lisäksi, että estrogeeni välittää kanavien kehitystä, se saa stroomaalisen kudoksen kasvamaan ja rasvakudoksen (rasvakudoksen) kertymään sekä nänni-areolaarikompleksin kasvamaan.
Progesteroni vaikuttaa yhdessä GH/IGF-1:n kanssa samalla tavalla kuin estrogeeni, ja se vaikuttaa rintojen kehitykseen murrosiän aikana ja myös sen jälkeen. Vähemmässä määrin kuin estrogeeni, progesteroni vaikuttaa kanavien kehitykseen tänä aikana, kuten osoittavat havainnot, joiden mukaan progesteronireseptorin (PR) knockout-hiirillä tai PR-antagonistilla mifepristonilla hoidetuilla hiirillä esiintyy viivästynyttä (vaikkakin lopulta normaalia, johtuen estrogeenin omasta vaikutuksesta) duktaalikasvu murrosiän aikana ja se, että progesteronin on havaittu indusoivan duktaalikasvua yksinään hiiren maitorauhasessa pääasiassa indusoimalla amfireguliinin ilmentymistä, joka on sama kasvutekijä, jonka estrogeeni ensisijaisesti indusoi välittääkseen vaikutuksensa duktaalikasvuun. Lisäksi progesteroni saa aikaan vaatimatonta lobulo-alveolaarista kehitystä (alveolaaristen nuppujen muodostumista tai kanavien sivuhaarojen haarautumista), joka alkaa murrosiässä, erityisesti PRB:n (eikä varsinkaan PRA:n) aktivoitumisen kautta, ja alveolien kasvua ja taantumista tapahtuu jossain määrin jokaisen kuukautiskierron aikana. Kuitenkin vain alkeelliset keuhkorakkulat kehittyvät vastauksena raskautta edeltäviin progesteroni- ja estrogeenipitoisuuksiin, ja lobuloalveolaarinen kehitys pysyy tässä vaiheessa, kunnes raskaus tapahtuu, jos se tapahtuu. GH/IGF-1:n lisäksi tarvitaan estrogeenia, jotta progesteroni voi vaikuttaa rintoihin, sillä estrogeeni pohjustaa rintoja indusoimalla progesteronireseptorin (PR) ilmentymistä rintaepiteelikudoksessa. Toisin kuin PR:n tapauksessa, ER:n ilmentyminen rinnoissa on vakaata ja eroaa suhteellisen vähän lisääntymistilanteen, kuukautiskierron vaiheen tai eksogeenisen hormonihoidon yhteydessä.
Raskauden aikana tapahtuu rintojen voimakasta kasvua ja kypsymistä imetystä ja imetystä valmisteltaessa. Estrogeeni- ja progesteronitasot nousevat dramaattisesti saavuttaen raskauden loppuvaiheessa tasot, jotka ovat monisatakertaisesti korkeammat kuin tavanomaisen kuukautiskierron tasot. Estrogeeni ja progesteroni aiheuttavat korkeiden prolaktiinipitoisuuksien erittymisen aivolisäkkeen etulohkosta, ja ne nousevat jopa 20-kertaisiksi tavanomaisiin kuukautiskierron pitoisuuksiin verrattuna. IGF-1- ja IGF-2-tasot nousevat myös dramaattisesti raskauden aikana, mikä johtuu istukan kasvuhormonin (PGH) erityksestä. Raskauden aikana tapahtuu lisää kanavien kehittymistä estrogeenin vaikutuksesta, jälleen yhdessä GH/IGF-1:n kanssa. Lisäksi estrogeenin, progesteronin (jälleen erityisesti PRB:n kautta), prolaktiinin ja muiden laktogeenien, kuten ihmisen istukan laktogeenin (hPL) ja PGH:n, yhteistoiminta yhdessä GH/IGF-1:n sekä insuliinin kaltaisen kasvutekijän 2 (IGF-2) kanssa välittävät rintojen lobulo-alveolaarisen kehityksen loppuun saattamista raskauden aikana. Sekä PR:n että prolaktiinireseptorin (PRLR) tyrmäyshiirillä ei tapahdu lobuloalveolaarista kehitystä, ja progesteronin ja prolaktiinin on todettu olevan synergistisiä alveolien kasvun välittäjinä, mikä osoittaa molempien hormonien keskeisen roolin rintojen kehityksen tässä osassa. Myös kasvuhormonireseptorin (GHR) tyrmäyshiirillä lobuloalveolaarinen kehitys on huomattavasti heikentynyt. Sen lisäksi, että prolaktiini ja hPL vaikuttavat lobuloalveolaariseen kasvuun, ne myös kasvattavat nänni-areolaarisen kompleksin kokoa raskauden aikana. Neljännen raskauskuukauden loppuun mennessä, jolloin lobulo-alveolaarinen kypsyminen on päättynyt, rinnat ovat täysin valmiit imetystä ja imetystä varten.
Insuliinilla, glukokortikoideilla, kuten kortisolilla (ja laajemmin adrenokortikotrooppisella hormonilla (ACTH)), ja kilpirauhashormoneilla, kuten tyroksiinilla (ja laajemmin kilpirauhasta stimuloivalla hormonilla (TSH) ja tyreotropiinia vapauttavalla hormonilla (TRH)), on myös salliva, mutta huonommin ymmärretty/huonommin tunnettu rooli rintojen kehityksessä sekä murrosiän että raskauden aikana. Myös leptiini on todettu tärkeäksi tekijäksi maitorauhasten kehityksessä, ja sen on todettu edistävän maitorauhasen epiteelisolujen proliferaatiota.
Toisin kuin naisiin liittyvät sukupuolihormonit estrogeeni ja progesteroni, miehiin liittyvät sukupuolihormonit, androgeenit, kuten testosteroni ja dihydrotestosteroni (DHT), tukahduttavat voimakkaasti estrogeenin vaikutusta rinnoissa. Ainakin yksi tapa, jolla ne tekevät tämän, on vähentää estrogeenireseptorin ilmentymistä rintakudoksessa. Jos androgeenista aktiivisuutta ei ole, kuten naisilla, joilla on täydellinen androgeenitunnottomuusoireyhtymä (CAIS), vaatimattomat estrogeenipitoisuudet (50 pg/ml) voivat aiheuttaa merkittävää rintojen kehitystä, ja CAIS-naisilla rintojen tilavuus on jopa keskimääräistä suurempi. Paljon korkeammat androgeenipitoisuudet (noin 10-kertaiset) ja paljon alhaisemmat estrogeenipitoisuudet (noin 10-kertaiset), jotka johtuvat siitä, että naisten munasarjat tuottavat suuria määriä estrogeeneja, mutta vähän androgeeneja, ja miesten kivekset tuottavat suuria määriä androgeeneja, mutta vähän estrogeeneja, ovat syynä siihen, että miehillä ei yleensä kasva näkyvästi näkyviä tai hyvin kehittyneitä rintoja suhteessa naisiin.
Kalsitriolin, D-vitamiinin hormonaalisesti aktiivisen muodon, joka vaikuttaa D-vitamiinireseptorin (VDR) kautta, on androgeenien tavoin raportoitu olevan negatiivinen säätelijä rintarauhasten kehitykselle hiirillä esimerkiksi murrosiän aikana. VDR:n tyrmäyshiirillä esiintyy laajempaa kanavien kehitystä suhteessa villityyppisiin hiiriin sekä ennenaikaista rintarauhasen kehitystä. Lisäksi on osoitettu, että VDR:n tyrmäys johtaa hiirten maitorauhaskudoksen lisääntyneeseen reagointiin estrogeenille ja progesteronille, mikä näkyi lisääntyneenä solujen kasvuna vasteena näihin hormoneihin. Toisaalta on kuitenkin havaittu, että VDR:n tyrmäyshiirillä on vähentynyt duktaalinen erilaistuminen, jota edustaa lisääntynyt erilaistumattomien TEB:ien määrä, ja tämän havainnon on tulkittu viittaavan siihen, että D-vitamiini saattaa olla välttämätön lobulo-alveolaariselle kehitykselle. Näin ollen kalsitrioli voi VDR:n välityksellä olla negatiivinen säätelijä kanavien kehitykselle mutta positiivinen säätelijä lobuloalveolaariselle kehitykselle maitorauhasessa.
Mahdolliseen mekanismiin VDR:n negatiivisten säätelyvaikutusten vaikutuksesta rintojen kehitykseen voi viitata tutkimus, jossa tutkittiin D3-vitamiinilisän antamista naisille ja jossa havaittiin, että D3-vitamiini hillitsee syklo-oksygenaasi-2:n (COX-2) ilmentymistä rinnassa ja siten vähentää ja vastaavasti lisää prostaglandiini E2:n (PGE2:n) ja transformoivan kasvutekijä β2:n (TGF-β2:n), jotka ovat tunnetusti rintojen kehittymistä estäviä tekijöitä, määrää. Lisäksi PGE2:n tukahduttaminen rintakudoksessa on merkityksellistä, koska prostaglandiini-EP-reseptorien aktivoitumisen kautta PGE2 indusoi voimakkaasti amfireguliinin ilmentymistä rintakudoksessa, ja EGFR:n aktivoituminen amfireguliinin vaikutuksesta lisää COX-2:n ilmentymistä rintakudoksessa, mikä puolestaan johtaa suurempaan PGE2:n määrään, ja näin ollen normaaleissa rintarauhaskudoksessa näyttäisi mahdollisesti vallitsevan itseään ylläpitävä synergistinen sykli, jossa COX-2:lla on vaikutusta kasvuun. Näin ollen COX-2:n yliekspressio rintarauhaskudoksessa saa aikaan rintarauhasen liikakasvun ja ennenaikaisen rintarauhasen kehityksen naarashiirillä, mikä vastaa VDR:n tyrmäyshiirten fenotyyppiä ja osoittaa, että VDR:n aktivaation alareguloima COX-2 vaikuttaa voimakkaasti stimuloivasti rintarauhasten kasvuun. Myös COX-2:n aktiivisuuden rinnoissa on todettu olevan positiivisessa yhteydessä naisten rintojen tilavuuteen.
KasvutekijätEdit
Estrogeeni, progesteroni ja prolaktiini sekä GH/IGF-1 tuottavat vaikutuksensa rintojen kehitykseen moduloimalla autokriinisten ja parakriinisten kasvutekijöiden, mukaan lukien IGF-1, paikallista ilmentymistä rintakudoksessa, IGF-2, amfireguliini, EGF, FGF, hepatosyyttikasvutekijä (HGF), tuumorinekroositekijä α (TNF-α), tuumorinekroositekijä β (TNF-β), transformoiva kasvutekijä α (TGF-α), transformoiva kasvutekijä β (TGF-β), hereguliini, Wnt, RANKL ja leukemiaa estävä tekijä (LIF). Nämä tekijät säätelevät solujen kasvua, proliferaatiota ja erilaistumista aktivoimalla solunsisäisiä signaalikaskadeja, jotka ohjaavat solujen toimintaa, kuten Erk, Akt, JNK ja Jak/Stat.
Epidermisen kasvutekijän reseptorin (EGFR) knockout-hiirillä tehtyjen tutkimusten perusteella EGFR:n, joka on EGF:n, TGF-α:n, amfireguliinin ja hereguliinin molekulaarinen kohde, on todettu olevan insuliinin kaltaisen kasvutekijä-1-reseptorin (IGF-1R) tavoin välttämätön rintarauhasen kehitykselle. Estrogeeni ja progesteroni välittävät maitotiehyiden kehitystä pääasiassa indusoimalla amfireguliinin ilmentymistä ja siten EGFR:n aktivoitumista. Näin ollen ERα-, amfireguliini- ja EGFR-kopioidut hiiret kopioivat fenotyyppisesti toisiaan niiden vaikutusten osalta kanavan kehitykseen. Samoin hiirten käsittely amfireguliinilla tai muilla EGFR:n ligandeilla, kuten TGF-α:lla tai hereguliinilla, indusoi hiiren maitorauhasen duktaalista ja lobulo-alveolaarista kehitystä, joka tapahtuu myös ilman estrogeenia ja progesteronia. Koska sekä IGF-1R että EGFR ovat itsenäisesti välttämättömiä rintarauhasen kehitykselle ja koska IGF-1:n ja EGR:n yhdistetyn annostelun on havaittu stimuloivan synergisesti ihmisen rintaepiteelisolujen kasvua niiden reseptorien kautta, nämä kasvutekijäjärjestelmät näyttävät toimivan yhdessä rintojen kehityksen välittäjinä.
Rintojen stroomaalisessa kudoksessa on todettu kohonneita HGF:n ja vähäisemmässä määrin IGF-1:n pitoisuuksia (5,4-kertaisesti ja 1,8-kertaisesti) makromastiassa, joka on hyvin harvinainen tila, jossa rintojen koko on erittäin suuri ja liian suuri. Makromastisen rinnan stroomakudoksen altistamisen ei-makromastiselle rinnan epiteelikudokselle havaittiin aiheuttavan lisääntynyttä alveolimorfogeneesiä ja epiteelin proliferaatiota jälkimmäisessä. HGF:n, mutta ei IGF-1:n tai EGF:n, neutraloivan vasta-aineen havaittiin heikentävän rintaepiteelikudoksen proliferaatiota, joka aiheutui altistumisesta makromastisille rintojen stroomasoluille, mikä saattaa suoraan osoittaa HGF:n olevan osallisena rintojen kasvussa ja suurentumisessa makromastian yhteydessä. Lisäksi genominlaajuisessa assosiaatiotutkimuksessa HGF ja sen reseptori c-Met ovat vahvasti mukana rintasyövän aggressiivisuudessa.