HormonyEdit
Głównymi regulatorami rozwoju piersi są hormony steroidowe, estrogeny i progesteron, hormon wzrostu (GH), głównie poprzez swój produkt wydzielniczy, insulinopodobny czynnik wzrostu 1 (IGF-1), oraz prolaktyna. Regulatory te indukują ekspresję czynników wzrostu, takich jak amfiregulina, naskórkowy czynnik wzrostu (EGF), IGF-1 i czynnik wzrostu fibroblastów (FGF), które z kolei mają specyficzne role we wzroście i dojrzewaniu piersi.
W okresie pokwitania hormon uwalniający gonadotropiny (GnRH) jest wydzielany w sposób pulsacyjny z podwzgórza. GnRH indukuje wydzielanie gonadotropin, hormonu folikulotropowego (FSH) i hormonu luteinizującego (LH), z przysadki mózgowej. Wydzielane gonadotropiny wędrują przez krwiobieg do jajników i wyzwalają wydzielanie estrogenów i progesteronu w ilościach zmieniających się podczas każdego cyklu miesiączkowego. Hormon wzrostu (GH), który jest wydzielany przez przysadkę mózgową, oraz insulinopodobny czynnik wzrostu 1 (IGF-1), który jest wytwarzany w organizmie w odpowiedzi na GH, są hormonami stymulującymi wzrost. Podczas rozwoju prenatalnego, niemowlęctwa i dzieciństwa, poziom GH i IGF-1 jest niski, ale stopniowo wzrasta i osiąga szczyt w okresie dojrzewania, z 1,5- do 3-krotnego wzrostu pulsacyjnego wydzielania GH i 3-krotny lub większy wzrost poziomu IGF-1 w surowicy może wystąpić w tym czasie. W późnej adolescencji i wczesnej dorosłości, GH i IGF-1 poziomy znacznie się zmniejszyć, i nadal zmniejszać przez resztę życia. Stwierdzono, że zarówno estrogen, jak i GH są niezbędne do rozwoju piersi w okresie dojrzewania – w przypadku braku jednego z nich, rozwój nie będzie miał miejsca. Co więcej, większość roli GH w rozwoju piersi okazała się być pośredniczona przez jego indukcję produkcji i wydzielania IGF-1, jako że podawanie IGF-1 ratuje rozwój piersi przy braku GH. GH indukcja produkcji i wydzielania IGF-1 występuje w prawie wszystkich rodzajach tkanek w organizmie, ale szczególnie w wątrobie, która jest źródłem około 80% krążącego IGF-1, jak również lokalnie w piersiach. Chociaż IGF-1 jest odpowiedzialny za większość roli GH w pośredniczeniu w rozwoju piersi, GH sam okazał się odgrywać bezpośrednią, zwiększając rolę, jak również, jak zwiększa ekspresję receptora estrogenowego (ER) w piersi zrębu (tkanki łącznej), podczas gdy IGF-1, w przeciwieństwie do tego, stwierdzono, że nie robi. Oprócz estrogenów i GH / IGF-1 zarówno jest niezbędna do rozwoju piersi pubertal, są one synergistyczne w przynosząc it about.
Pomimo widocznej konieczności GH / IGF-1 sygnalizacji w rozwoju piersi pubertal jednak, kobiety z zespołem Laron, w którym receptor hormonu wzrostu (GHR) jest wadliwy i niewrażliwe na GH i stężenia IGF-1 w surowicy są bardzo niskie, dojrzewanie, w tym rozwój piersi, jest opóźnione, choć pełna dojrzałość płciowa jest zawsze ostatecznie osiągnięty. Ponadto, rozwój i wielkość piersi są normalne (choć opóźnione) pomimo niewydolności osi GH/IGF-1, a u niektórych piersi mogą być rzeczywiście duże w stosunku do wielkości ciała. Sugeruje się, że stosunkowo duże piersi u kobiet z zespołem Larona wynikają ze zwiększonego wydzielania prolaktyny (o której wiadomo, że powoduje powiększenie piersi), spowodowanego zjawiskiem dryfu z komórek somatomammotroficznych w przysadce przy wysokim wydzielaniu GH. Zwierzęcy model zespołu Larona, mysz z nokautem GHR, wykazuje poważnie upośledzone wyrastanie przewodów w 11 tygodniu życia. Jednakże, do 15 tygodnia, rozwój przewodów dogonił rozwój normalnych myszy, a przewody w pełni rozprzestrzeniły się w całej opuszce tłuszczowej sutka, chociaż przewody pozostają węższe niż u myszy typu dzikiego. W każdym razie, samice myszy z nokautem GHR mogą mieć normalną laktację. W związku z tym stwierdzono, że fenotypy kobiet z zespołem Larona i myszy z nokautem GHR są identyczne, ze zmniejszonym rozmiarem ciała i opóźnionym dojrzewaniem płciowym, któremu towarzyszy normalna laktacja. Dane te wskazują, że bardzo niskie krążące poziomy IGF-1 mogą mimo wszystko umożliwić pełny rozwój piersi w okresie pokwitania.
Rozwój piersi w prenatalnej fazie życia jest niezależny od płci biologicznej i hormonów płciowych. Podczas rozwoju embrionalnego z ektodermy powstają pączki piersiowe, w których tworzą się sieci kanalików. Te rudymentarne kanaliki staną się w końcu dojrzałymi przewodami mlecznymi, które łączą zraziki (zbiorniki mleka) piersi, przypominające winogrona skupiska pęcherzyków płucnych, z brodawkami sutkowymi. Aż do okresu dojrzewania, sieci kanalików w pączkach piersi pozostają szczątkowe i spokojne, a piersi męskie i żeńskie nie wykazują żadnych różnic. W okresie dojrzewania u kobiet, estrogeny w połączeniu z GH/IGF-1, poprzez aktywację ERα (a nie ERβ czy GPER), powodują wzrost i przekształcenie kanalików w dojrzały system przewodowy piersi. Pod wpływem estrogenów kanaliki kiełkują i wydłużają się, a pączki końcowe (TEBs), bulwiaste struktury na końcach kanalików, wnikają do poduszki tłuszczowej i rozgałęziają się w miarę wydłużania się kanalików. Proces ten trwa aż do powstania drzewiastej sieci rozgałęzionych przewodów, które są osadzone w całej opuszce tłuszczowej piersi i wypełniają ją. Oprócz swojej roli w pośredniczeniu w rozwoju przewodów, estrogeny powodują wzrost tkanki zrębu i gromadzenie się tkanki tłuszczowej, a także wzrost wielkości kompleksu sutkowo-otoczkowego.
Progesteron, w połączeniu z GH/IGF-1 podobnie jak estrogeny, wpływa na rozwój piersi w okresie dojrzewania i później również. W mniejszym stopniu niż estrogen, progesteron przyczynia się do rozwoju przewodów w tym czasie, jak wynika z ustaleń, że receptor progesteronu (PR) myszy knockout lub myszy traktowane z antagonistą PR mifepristone pokazać opóźnione (choć ostatecznie normalne, z powodu estrogenów działających na własną rękę) wzrostu przewodów podczas dojrzewania i przez fakt, że progesteron został znaleziony do indukowania wzrostu przewodów na własną rękę w gruczole sutkowym myszy głównie poprzez indukcję ekspresji amfireguliny, ten sam czynnik wzrostu, że estrogen głównie indukuje pośredniczyć jego działania na rozwój przewodów. Ponadto progesteron powoduje umiarkowany rozwój pęcherzyków płucnych (tworzenie pączków pęcherzyków lub boczne rozgałęzianie przewodów), rozpoczynający się w okresie dojrzewania, szczególnie poprzez aktywację PRB (a nie PRA), przy czym wzrost i regresja pęcherzyków zachodzi do pewnego stopnia w każdym cyklu miesiączkowym. Jednak tylko rudymentarne pęcherzyki rozwijają się w odpowiedzi na przedciążowych poziomów progesteronu i estrogenów, a rozwój lobuloalveolar pozostanie na tym etapie do ciąży występuje, jeśli to robi. Oprócz GH/IGF-1, estrogen jest wymagany, aby progesteron oddziaływał na piersi, ponieważ estrogen pobudza piersi poprzez indukowanie ekspresji receptora progesteronowego (PR) w tkance nabłonkowej piersi. W przeciwieństwie do przypadku PR, ekspresja ER w piersi jest stabilna i różni się stosunkowo niewiele w kontekście statusu reprodukcyjnego, etapu cyklu miesiączkowego lub egzogennej terapii hormonalnej.
W czasie ciąży, wyraźny wzrost piersi i dojrzewanie występuje w przygotowaniu do laktacji i karmienia piersią. Poziom estrogenów i progesteronu wzrasta dramatycznie, osiągając poziom późnej ciąży, które są kilkaset razy wyższe niż zwykłe poziomy cyklu miesiączkowego. Estrogeny i progesteron powodują wydzielanie wysokiego poziomu prolaktyny z przedniej części przysadki mózgowej, która osiąga poziom nawet 20 razy wyższy od normalnego poziomu cyklu miesiączkowego. Poziomy IGF-1 i IGF-2 również gwałtownie wzrastają podczas ciąży, ze względu na wydzielanie łożyskowego hormonu wzrostu (PGH). Dalszy rozwój przewodów, przez estrogen, ponownie w połączeniu z GH/IGF-1, występuje w czasie ciąży. Ponadto, koncert estrogenów, progesteronu (ponownie specyficznie przez PRB), prolaktyny i innych laktogenów, takich jak ludzki laktogen łożyskowy (hPL) i PGH, w połączeniu z GH/IGF-1, jak również insulinopodobny czynnik wzrostu 2 (IGF-2), działając razem, pośredniczy w zakończeniu rozwoju zrazikowo-pęcherzykowego piersi w czasie ciąży. Zarówno u myszy z nokautem PR, jak i receptora prolaktyny (PRLR) nie obserwuje się rozwoju pęcherzyków płucnych, a progesteron i prolaktyna wykazują synergizm w pośredniczeniu we wzroście pęcherzyków płucnych, co wskazuje na istotną rolę obu tych hormonów w tym aspekcie rozwoju piersi. U myszy pozbawionych receptora hormonu wzrostu (GHR) również obserwuje się znaczne upośledzenie rozwoju pęcherzyków płucnych. Poza rolą we wzroście pęcherzykowo-pęcherzykowym, prolaktyna i hPL zwiększają rozmiar kompleksu sutkowo-otoczkowego w czasie ciąży. Do końca czwartego miesiąca ciąży, kiedy to dojrzewanie zrazików jest zakończone, piersi są w pełni przygotowane do laktacji i karmienia piersią.
Insulina, glikokortykoidy, takie jak kortyzol (i przez rozszerzenie hormonu adrenokortykotropowego (ACTH)) i hormony tarczycy, takie jak tyroksyna (i przez rozszerzenie hormonu tyreotropowego stymulującego (TSH) i hormonu tyreotropiny uwalniającego hormon (TRH)) również grać permisywne, ale mniej dobrze zrozumiane / słabo scharakteryzowane role w rozwoju piersi zarówno w okresie dojrzewania i ciąży, i są wymagane do pełnego rozwoju funkcjonalnego. Leptyna jest również ważnym czynnikiem w rozwoju gruczołu sutkowego i stwierdzono, że promuje proliferację komórek nabłonka gruczołu sutkowego.
W przeciwieństwie do żeńskich hormonów płciowych, estrogenów i progesteronu, męskich hormonów płciowych, androgenów, takich jak testosteron i dihydrotestosteron (DHT), potężnie tłumią działanie estrogenów w piersiach. Przynajmniej jeden sposób, w jaki to robią, polega na zmniejszeniu ekspresji receptora estrogenowego w tkance piersi. W przypadku braku aktywności androgennej, np. u kobiet z zespołem całkowitej niewrażliwości na androgeny (CAIS), skromne poziomy estrogenów (50 pg/mL) są w stanie pośredniczyć w znacznym rozwoju piersi, przy czym kobiety z CAIS wykazują objętości piersi, które są nawet ponadprzeciętne. Połączenie znacznie wyższe poziomy androgenów (około 10-krotnie wyższe) i znacznie niższe poziomy estrogenów (około 10-krotnie mniej), ze względu na jajniki u kobiet produkujących duże ilości estrogenów, ale niskie ilości androgenów i jąder u mężczyzn produkujących duże ilości androgenów, ale niskie ilości estrogenów, są dlaczego mężczyźni na ogół nie rosną wybitne lub dobrze rozwinięte piersi w stosunku do kobiet.
Calcitriol, hormonalnie aktywna forma witaminy D, działając przez receptor witaminy D (VDR), ma, jak androgeny, zgłoszono, aby być negatywnym regulatorem rozwoju gruczołów sutkowych u myszy, na przykład, w okresie dojrzewania. Myszy z nokautem VDR wykazują bardziej rozległy rozwój przewodów w porównaniu z myszami typu dzikiego, jak również przedwczesny rozwój gruczołów sutkowych. Ponadto wykazano, że nokaut VDR skutkuje zwiększoną reaktywnością tkanki gruczołów sutkowych myszy na estrogen i progesteron, co było reprezentowane przez zwiększony wzrost komórek w odpowiedzi na te hormony. Odwrotnie jednak, stwierdzono, że myszy z nokautem VDR wykazują zmniejszone różnicowanie przewodowe, reprezentowane przez zwiększoną liczbę niezróżnicowanych TEBs, i to odkrycie zostało zinterpretowane jako wskazujące, że witamina D może być niezbędna dla rozwoju zrazików pęcherzykowych. Jako taki, kalcytriol, poprzez VDR, może być negatywnym regulatorem rozwoju kanalików, ale pozytywnym regulatorem rozwoju zrazików w gruczole sutkowym.
Na możliwy mechanizm negatywnego regulacyjnego wpływu VDR na rozwój piersi może wskazywać badanie suplementacji witaminy D3 u kobiet, w którym stwierdzono, że witamina D3 hamuje ekspresję cyklooksygenazy-2 (COX-2) w piersi, a przez to zmniejsza i zwiększa, odpowiednio, poziomy prostaglandyny E2 (PGE2) i transformującego czynnika wzrostu β2 (TGF-β2), znanego czynnika hamującego rozwój piersi. Ponadto, tłumienie PGE2 w tkance piersi jest istotne, ponieważ PGE2, poprzez aktywację receptorów prostaglandyn EP, silnie indukuje ekspresję amfireguliny w tkance piersi, a aktywacja EGFR przez amfiregulinę zwiększa ekspresję COX-2 w tkance piersi, co z kolei prowadzi do zwiększenia ilości PGE2, a zatem samonapędzający się, synergistyczny cykl wzmacniania wzrostu dzięki COX-2 wydaje się być potencjalnie obecny w normalnej tkance piersi. Odpowiednio, nadekspresja COX-2 w tkance gruczołu sutkowego powoduje hiperplazję gruczołu sutkowego, jak również przedwczesny rozwój gruczołu sutkowego u samic myszy, odzwierciedlając fenotyp myszy pozbawionych VDR i wykazując silny efekt stymulujący COX-2, który jest wyciszany przez aktywację VDR, na wzrost gruczołów sutkowych. Stwierdzono również, że aktywność COX-2 w piersiach jest pozytywnie związana z objętością piersi u kobiet.
Czynniki wzrostuEdit
Estrogeny, progesteron i prolaktyna, jak również GH/IGF-1, wywierają wpływ na rozwój piersi poprzez modulowanie lokalnej ekspresji w tkance piersi szeregu autokrynnych i parakrynnych czynników wzrostu, w tym IGF-1, IGF-2, amfireguliny, EGF, FGF, czynnika wzrostu hepatocytów (HGF), czynnika martwicy nowotworów α (TNF-α), czynnika martwicy nowotworów β (TNF-β), transformującego czynnika wzrostu α (TGF-α), transformującego czynnika wzrostu β (TGF-β), hereguliny, Wnt, RANKL i czynnika hamującego białaczkę (LIF). Czynniki te regulują wzrost komórkowy, proliferację i różnicowanie poprzez aktywację wewnątrzkomórkowych kaskad sygnałowych, które kontrolują funkcje komórek, takich jak Erk, Akt, JNK i Jak/Stat.
Based on research with epidermal growth factor receptor (EGFR) knockout mice, the EGFR, which is the molecular target of EGF, TGF-α, amphiregulin, and heregulin, has, similarly to the insulin-like growth factor-1 receptor (IGF-1R), been found to be essential for mammary gland development. Estrogeny i progesteron pośredniczą w rozwoju przewodów głównie poprzez indukcję ekspresji amfireguliny, a tym samym aktywację EGFR. W związku z tym, myszy pozbawione ERα, amfireguliny i EGFR kopiują się fenotypowo pod względem wpływu na rozwój przewodów. Również zgodnie z tym, leczenie myszy amfireguliną lub innymi ligandami EGFR, takimi jak TGF-α lub heregulina, indukuje rozwój przewodów i zrazików w gruczole sutkowym myszy, działania, które występują nawet przy braku estrogenów i progesteronu. Ponieważ zarówno IGF-1R, jak i EGFR są niezależnie niezbędne dla rozwoju gruczołu sutkowego, a łączne zastosowanie IGF-1 i EGF, poprzez ich odpowiednie receptory, synergistycznie stymuluje wzrost ludzkich komórek nabłonkowych piersi, te systemy czynników wzrostu wydają się współdziałać w pośredniczeniu w rozwoju piersi.
Podwyższone poziomy HGF i, w mniejszym stopniu, IGF-1 (odpowiednio 5,4-krotnie i 1,8-krotnie) w tkance zrębu piersi zostały stwierdzone w makromastii, bardzo rzadkim schorzeniu polegającym na skrajnie i nadmiernie dużych rozmiarach piersi. Stwierdzono, że ekspozycja makromastycznej tkanki zrębu piersi na niemakromastyczną tkankę nabłonkową piersi powoduje wzmożoną morfogenezę pęcherzyków płucnych i proliferację nabłonka w tej ostatniej. Przeciwciało neutralizujące dla HGF, ale nie dla IGF-1 lub EGF, zmniejszyło proliferację tkanki nabłonkowej piersi spowodowaną ekspozycją na komórki zrębu piersi makromastycznej, potencjalnie bezpośrednio angażując HGF we wzrost i powiększenie piersi obserwowane w makromastii. Ponadto, badanie asocjacyjne obejmujące cały genom wykazało wysoki udział HGF i jego receptora, c-Met, w agresywności raka piersi.
.