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HormonasEditar
Os principais reguladores do desenvolvimento mamário são os hormônios esteróides, estrogênio e progesterona, hormônio do crescimento (GH), principalmente através de seu produto secreto, fator de crescimento parecido com a insulina 1 (IGF-1), e prolactina. Esses reguladores induzem a expressão de fatores de crescimento, como a amphiregulina, o fator de crescimento epidérmico (EGF), o IGF-1 e o fator de crescimento fibroblasto (FGF), que por sua vez têm papéis específicos no crescimento e maturação mamária.
Na puberdade, o hormônio liberador de gonadotropina (GnRH) é secretado de forma pulsátil a partir do hipotálamo. O GnRH induz a secreção das gonadotrofinas, do hormônio estimulante do folículo (FSH) e do hormônio luteinizante (LH), a partir da hipófise. As gonadotrofinas secretadas viajam pela corrente sanguínea até aos ovários e despoletam a secreção de estrogénio e progesterona em quantidades flutuantes durante cada ciclo menstrual. O hormônio de crescimento (GH), que é secretado da glândula pituitária, e o fator de crescimento 1 (IGF-1), que é produzido no corpo em resposta ao GH, são hormônios mediadores do crescimento. Durante o desenvolvimento pré-natal, infância e infância, os níveis de GH e IGF-1 são baixos, mas aumentam progressivamente e atingem um pico na puberdade, com um aumento de 1,5 a 3 vezes na secreção pulsátil de GH e um aumento de 3 ou mais vezes nos níveis séricos de IGF-1 sendo capazes de ocorrer neste momento. No final da adolescência e início da idade adulta, os níveis de GH e IGF-1 diminuem significativamente, e continuam a diminuir ao longo do resto da vida. Descobriu-se que tanto o estrogénio como o GH são essenciais para o desenvolvimento mamário na puberdade – na ausência de qualquer um deles, não ocorrerá qualquer desenvolvimento. Além disso, a maior parte do papel do GH no desenvolvimento da mama tem sido mediada pela indução da produção e secreção do IGF-1, já que a administração do IGF-1 resgata o desenvolvimento da mama na ausência do GH. A indução do GH na produção e secreção do IGF-1 ocorre em quase todos os tipos de tecido do corpo, mas especialmente no fígado, que é a fonte de aproximadamente 80% da circulação do IGF-1, bem como localmente nas mamas. Embora o IGF-1 seja responsável pela maior parte do papel do GH na mediação do desenvolvimento mamário, constatou-se que o próprio GH tem também um papel directo e crescente, uma vez que aumenta a expressão do receptor de estrogénio (ER) no tecido do estroma da mama (conjuntivo), enquanto que o IGF-1, pelo contrário, não o faz. Além do estrogênio e do GH/IGF-1 serem ambos essenciais para o desenvolvimento da mama puberal, eles são sinérgicos em trazê-lo cerca de.
Apesar da aparente necessidade de sinalização de GH/IGF-1 no desenvolvimento da mama puberal, entretanto, mulheres com síndrome de Laron, nas quais o receptor do hormônio do crescimento (GHR) é defeituoso e insensível aos níveis de GH e soro IGF-1 são muito baixos, a puberdade, incluindo o desenvolvimento da mama, é retardada, embora a maturidade sexual plena seja sempre eventualmente atingida. Além disso, o desenvolvimento e tamanho das mamas são normais (embora atrasados) apesar da insuficiência do eixo GH/IGF-1, e em alguns casos as mamas podem ser grandes em relação ao tamanho do corpo. As mamas relativamente grandes em mulheres com síndrome de Laron têm sido sugeridas como sendo devidas ao aumento da secreção de prolactina (que é conhecida por produzir aumento da mama) causado por um fenómeno de deriva de células somatomotróficas na glândula pituitária com uma elevada secreção de GH. Um modelo animal da síndrome de Laron, o rato nocturno GHR, mostra um crescimento ductal gravemente prejudicado com 11 semanas de idade. No entanto, às 15 semanas, o desenvolvimento dos ductos já alcançou o dos ratos normais e os ductos estão totalmente distribuídos por todo o bloco de gordura mamária, embora os ductos permaneçam mais estreitos do que os dos ratos selvagens. Em todo o caso, os ratos fêmeas que eliminam os ratos GHR podem lactar normalmente. Como tal, tem sido dito que os fenótipos das mulheres com síndrome de Laron e os ratos nocturnos GHR são idênticos, com tamanho corporal diminuído e maturação sexual retardada acompanhada por uma lactação normal. Estes dados indicam que níveis muito baixos de IGF-1 podem, no entanto, permitir o desenvolvimento completo dos seios puberais.
Desenvolvimento dos seios durante a fase pré-natal da vida é independente do sexo biológico e das hormonas sexuais. Durante o desenvolvimento embrionário, os botões mamários, nos quais se formam redes de túbulos, são gerados a partir do ectoderma. Estes túbulos rudimentares tornar-se-ão eventualmente nos ductos (de leite) lactíferos maduros, que ligam os lóbulos (recipientes de leite) do peito, cachos de alvéolos em forma de uva, aos mamilos. Até à puberdade, as redes tubulares dos botões mamários permanecem rudimentares e quiescentes, e os seios masculino e feminino não apresentam quaisquer diferenças. Durante a puberdade nas fêmeas, o estrogénio, em conjunto com o GH/IGF-1, através da activação de ERα especificamente (e notavelmente não ERβ ou GPER), provoca o crescimento e a transformação dos túbulos no sistema ductal maduro dos seios. Sob a influência do estrogênio, os ductos brotam e alongam, e os gomos terminais (TEBs), estruturas bulbosas nas pontas dos ductos, penetram no bloco de gordura e se ramificam como os ductos alongam. Isto continua até que se forme uma rede de canais ramificados em forma de árvore, que é embutida e preenche toda a almofada de gordura do peito. Para além do seu papel na mediação do desenvolvimento dos ductos, o estrogénio provoca o crescimento do tecido do estrogénio e a acumulação de tecido adiposo (gorduroso), bem como o aumento do complexo mamiloareolar.
Progesterona, em conjunto com o GH/IGF-1 à semelhança do estrogénio, afecta o desenvolvimento dos seios durante a puberdade e posteriormente também. Em menor extensão que o estrogênio, a progesterona contribui para o desenvolvimento ductal neste momento, como evidenciado pelos achados de que os ratos knockout receptores de progesterona (PR) ou ratos tratados com o antagonista de PR mifepristone mostram atraso (embora eventualmente normal), devido ao estrogênio atuando por si só) o crescimento ductal durante a puberdade e pelo fato de que a progesterona foi encontrada para induzir o crescimento ductal por si só na glândula mamária do rato principalmente através da indução da expressão da amphiregulina, o mesmo fator de crescimento que o estrogênio induz principalmente a mediar suas ações no desenvolvimento ductal. Além disso, a progesterona produz um modesto desenvolvimento lobuloalveolar (formação de botões alveolares ou branqueamento lateral ductal) a partir da puberdade, especificamente através da ativação da PRB (e notavelmente não da PRA), com o crescimento e regressão dos alvéolos ocorrendo em algum grau a cada ciclo menstrual. No entanto, apenas os alvéolos rudimentares se desenvolvem em resposta aos níveis de progesterona e estrogénio anteriores à gravidez, e o desenvolvimento lobuloalveolar permanecerá nesta fase até que ocorra a gravidez, caso ocorra. Além do GH/IGF-1, o estrogênio é necessário para que a progesterona afete as mamas, já que o estrogênio inicia as mamas induzindo a expressão do receptor de progesterona (PR) no tecido epitelial mamário. Em contraste com o caso do PR, a expressão do ER na mama é estável e difere relativamente pouco nos contextos de estado reprodutivo, estágio do ciclo menstrual ou terapia hormonal exógena.
A gravidez, o crescimento e maturação pronunciada da mama ocorre na preparação da lactação e amamentação. Os níveis de estrogênio e progesterona aumentam dramaticamente, atingindo níveis no final da gravidez que são várias centenas de vezes maiores do que os níveis do ciclo menstrual normal. O estrogênio e a progesterona causam a secreção de altos níveis de prolactina da pituitária anterior, que atingem níveis até 20 vezes maiores do que os níveis normais do ciclo menstrual. Os níveis de IGF-1 e IGF-2 também aumentam drasticamente durante a gravidez, devido à secreção da hormona de crescimento da placenta (PGH). Um maior desenvolvimento ductal, por estrogénio, novamente em conjunto com o GH/IGF-1, ocorre durante a gravidez. Além disso, o concerto de estrogénio, progesterona (novamente especificamente através da PRB), prolactina e outros lactogénios como o lactogénio da placenta humana (hPL) e PGH, em conjunto com o GH/IGF-1, bem como o factor de crescimento tipo insulina 2 (IGF-2), actuando em conjunto, medeiam a conclusão do desenvolvimento lobuloalveolar dos seios durante a gravidez. Tanto o receptor de PR como o receptor de prolactina (PRLR) não mostram o desenvolvimento lobuloalveolar, e a progesterona e a prolactina têm sido considerados sinérgicos na mediação do crescimento dos alvéolos, demonstrando o papel essencial destes dois hormônios neste aspecto do desenvolvimento mamário. Os receptores hormonais de crescimento (GHR) também mostram um grande comprometimento do desenvolvimento lobuloalveolar. Além do seu papel no crescimento lobuloalveolar, a prolactina e o hPL actuam para aumentar o tamanho do complexo mamiloareolar durante a gravidez. No final do quarto mês de gravidez, quando a maturação lobuloalveolar está completa, os seios estão totalmente preparados para a lactação e amamentação.
Insulina, glicocorticóides como o cortisol (e por extensão hormônio adrenocorticotrópico (ACTH)), e hormônios da tireóide como a tiroxina (e por extensão hormônio estimulador da tireóide (TSH) e hormônio liberador da tirotropina (TRH)) também desempenham papéis permissivos, mas menos bem compreendidos/pobres no desenvolvimento dos seios durante a puberdade e a gravidez, e são necessários para o pleno desenvolvimento funcional. A leptina também tem sido considerada um fator importante no desenvolvimento da glândula mamária, e tem sido encontrada para promover a proliferação de células epiteliais mamárias.
Em contraste com os hormônios sexuais femininos, estrogênio e progesterona, os hormônios sexuais masculinos, os andrógenos, como a testosterona e a dihidrotestosterona (DHT), suprimem poderosamente a ação do estrogênio nos seios. Pelo menos uma forma de o fazerem é reduzindo a expressão do receptor de estrogénio no tecido mamário. Na ausência de atividade androgênica, como em mulheres com síndrome da insensibilidade completa ao androgênio (CAIS), níveis modestos de estrogênio (50 pg/mL) são capazes de mediar o desenvolvimento significativo da mama, com as mulheres CAIS mostrando volumes de mama que estão até acima da média. A combinação de níveis muito maiores de andrógenos (cerca de 10 vezes mais altos) e níveis muito menores de estrogênio (cerca de 10 vezes menos), devido aos ovários das fêmeas que produzem altas quantidades de estrogênios, mas baixas quantidades de andrógenos e os testículos dos machos que produzem altas quantidades de andrógenos, mas baixas quantidades de estrogênios, é a razão pela qual os machos geralmente não crescem mamas proeminentes ou bem desenvolvidas em relação às fêmeas.
Calcitriol, a forma hormonalmente ativa da vitamina D, agindo através do receptor de vitamina D (VDR), tem, como os andrógenos, sido relatado como um regulador negativo do desenvolvimento da glândula mamária em ratos, por exemplo, durante a puberdade. Ratos eliminadores de VDR mostram um desenvolvimento ductal mais extenso em relação aos ratos do tipo selvagem, bem como um desenvolvimento precoce da glândula mamária. Além disso, o nocaute de VDR também mostrou um aumento na resposta do tecido da glândula mamária do rato ao estrogênio e progesterona, que foi representado pelo aumento do crescimento celular em resposta a esses hormônios. Inversamente, no entanto, verificou-se que os ratos VDR nocauteantes mostram uma diferenciação ductal reduzida, representada por um aumento do número de TEBs indiferenciadas, e esta descoberta foi interpretada como indicando que a vitamina D pode ser essencial para o desenvolvimento lobuloalveolar. Como tal, o calcitriol, através do VDR, pode ser um regulador negativo do desenvolvimento ductal mas um regulador positivo do desenvolvimento lobuloalveolar na glândula mamária.
Um possível mecanismo dos efeitos reguladores negativos da VDR no desenvolvimento mamário pode ser indicado por um estudo de suplementação com vitamina D3 em mulheres que descobriu que a vitamina D3 suprime a expressão da ciclooxigenase-2 (COX-2) na mama, e ao fazê-lo, reduz e aumenta, respectivamente, os níveis de prostaglandina E2 (PGE2) e fator transformador de crescimento β2 (TGF-β2), um conhecido fator inibitório no desenvolvimento mamário. Além disso, a supressão da PGE2 no tecido mamário é relevante porque, através da activação dos receptores de prostaglandina EP, a PGE2 induz potentemente a expressão da amphiregulina no tecido mamário, e a activação do EGFR pela amphiregulin aumenta a expressão da COX-2 no tecido mamário, resultando, por sua vez, em mais PGE2, e assim, um ciclo auto-perpetuador e sinérgico de amplificação do crescimento devido à COX-2 parece estar potencialmente presente no tecido mamário normal. Assim, a superexpressão da COX-2 no tecido da glândula mamária produz hiperplasia da glândula mamária, bem como o desenvolvimento precoce da glândula mamária em ratos fêmeas, espelhando o fenótipo dos ratos VDR knockout, e demonstrando um forte efeito estimulante da COX-2, que é desregulada pela ativação dos VDR, sobre o crescimento das glândulas mamárias. Também de acordo com a atividade da COX-2 nas mamas, constatou-se que a atividade da COX-2 nas mamas está positivamente associada ao volume mamário nas mulheres.
Fatores de crescimentoEditar
Estrogênio, progesterona e prolactina, assim como GH/IGF-1, produzem seus efeitos no desenvolvimento mamário ao modular a expressão local no tecido mamário de um sortimento de fatores de crescimento autócrinos e parácrinos, incluindo IGF-1, IGF-2, amphiregulin, EGF, FGF, fator de crescimento de hepatócitos (HGF), fator de necrose tumoral α (TNF-α), fator de necrose tumoral β (TNF-β), fator de crescimento transformador α (TGF-α), fator de crescimento transformador β (TGF-β), heregulina, Wnt, RANKL, e fator inibidor de leucemia (LIF). Estes fatores regulam o crescimento celular, proliferação e diferenciação através da ativação de cascatas de sinalização intracelular que controlam a função celular, como Erk, Akt, JNK e Jak/Stat.
Baseado em pesquisas com receptores de fator de crescimento epidérmico (EGFR), o EGFR, que é o alvo molecular do EGF, TGF-α, amphiregulin e heregulin, tem, de forma semelhante ao receptor de fator de crescimento tipo insulina-1 (IGF-1R), sido considerado essencial para o desenvolvimento da glândula mamária. O desenvolvimento dos ductos mediato de estrogênio e progesterona, principalmente através da indução da expressão da amphiregulina e, portanto, da ativação da EGFR a jusante. Assim, ERα, a amphiregulina e os ratos knockout EGFR se copiam fenotípicamente em relação aos seus efeitos no desenvolvimento ductal. Também de acordo, o tratamento de camundongos com amphiregulin ou outros ligandos EGFR como TGF-α ou heregulin induz o desenvolvimento ductal e lobuloalveolar na glândula mamária de camundongos, ações que ocorrem mesmo na ausência de estrogênio e progesterona. Como tanto o IGF-1R quanto o EGFR são independentemente essenciais para o desenvolvimento da glândula mamária, e como a aplicação combinada do IGF-1 e do EGF, através de seus respectivos receptores, parece estimular sinergicamente o crescimento de células epiteliais mamárias humanas, esses sistemas de fatores de crescimento parecem trabalhar em conjunto na mediação do desenvolvimento mamário.
Níveis elevados de HGF e, em menor grau, IGF-1 (por 5,4 e 1,8 vezes, respectivamente), no tecido do estroma mamário, foram encontrados na macromastia, uma condição muito rara de tamanho mamário extremamente grande e excessivamente grande. A exposição do tecido do estroma mamário macromasticado ao tecido epitelial não macromasticado da mama causou aumento da morfogénese alveolar e da proliferação epitelial neste último. Foi encontrado um anticorpo neutralizante para HGF, mas não para IGF-1 ou EGF, para atenuar a proliferação de tecido epitelial mamário causada pela exposição às células estromais macromásticas da mama, potencialmente implicando diretamente HGF no crescimento e aumento da mama visto na macromastia. Além disso, um estudo de associação de genoma implicou muito no HGF e seu receptor, c-Met, na agressividade do câncer de mama.