HormoniEdit
Regulatorii principali ai dezvoltării sânului sunt hormonii steroizi, estrogenul și progesteronul, hormonul de creștere (GH), mai ales prin intermediul produsului său de secreție, factorul de creștere asemănător insulinei 1 (IGF-1), și prolactina. Acești regulatori induc expresia factorilor de creștere, cum ar fi amphiregulina, factorul de creștere epidermică (EGF), IGF-1 și factorul de creștere a fibroblastelor (FGF), care, la rândul lor, au roluri specifice în creșterea și maturizarea sânului.
La pubertate, hormonul de eliberare a gonadotropinei (GnRH) este secretat în mod pulsatil din hipotalamus. GnRH induce secreția gonadotropinelor, hormonul de stimulare a foliculilor (FSH) și hormonul luteinizant (LH), din glanda pituitară. Gonadotropinele secretate călătoresc prin fluxul sanguin până la ovare și declanșează secreția de estrogen și progesteron în cantități fluctuante în timpul fiecărui ciclu menstrual. Hormonul de creștere (GH), care este secretat de glanda pituitară, și factorul de creștere asemănător insulinei 1 (IGF-1), care este produs în organism ca răspuns la GH, sunt hormoni care mediază creșterea. În timpul dezvoltării prenatale, al sugarului și al copilăriei, nivelurile de GH și IGF-1 sunt scăzute, dar cresc progresiv și ating un vârf la pubertate, o creștere de 1,5 până la 3 ori a secreției pulsatile de GH și o creștere de 3 ori sau mai mare a nivelurilor serice de IGF-1 fiind capabile să apară în această perioadă. La sfârșitul adolescenței și la începutul vârstei adulte, nivelurile de GH și IGF-1 scad semnificativ și continuă să scadă pe tot parcursul restului vieții. S-a constatat că atât estrogenul, cât și GH sunt esențiale pentru dezvoltarea sânilor la pubertate – în absența oricăruia dintre ei, nu va avea loc nicio dezvoltare. Mai mult, s-a constatat că cea mai mare parte a rolului GH în dezvoltarea sânilor este mediat de inducerea producției și secreției de IGF-1, deoarece administrarea de IGF-1 salvează dezvoltarea sânilor în absența GH. Inducerea de către GH a producției și secreției de IGF-1 are loc în aproape toate tipurile de țesuturi din organism, dar mai ales în ficat, care este sursa a aproximativ 80% din IGF-1 circulant, precum și la nivel local în sâni. Deși IGF-1 este responsabil pentru cea mai mare parte a rolului GH în medierea dezvoltării sânilor, s-a constatat că GH însuși joacă, de asemenea, un rol direct, de creștere, deoarece crește expresia receptorilor de estrogen (ER) în țesutul stromal (conjunctiv) al sânilor, în timp ce IGF-1, în schimb, s-a constatat că nu face acest lucru. Pe lângă faptul că estrogenii și GH/IGF-1 sunt amândoi esențiali pentru dezvoltarea pubertară a sânilor, ei sunt sinergici în realizarea acesteia.
În ciuda necesității aparente a semnalizării GH/IGF-1 în dezvoltarea pubertară a sânilor, totuși, la femeile cu sindromul Laron, la care receptorul hormonului de creștere (GHR) este defect și insensibil la GH, iar nivelurile serice de IGF-1 sunt foarte scăzute, pubertatea, inclusiv dezvoltarea sânilor, este întârziată, deși maturitatea sexuală deplină este întotdeauna atinsă în cele din urmă. Mai mult, dezvoltarea și dimensiunea sânilor sunt normale (deși întârziate) în ciuda insuficienței axei GH/IGF-1, iar la unele persoane sânii pot fi chiar mari în raport cu dimensiunea corporală. S-a sugerat că sânii relativ mari la femeile cu sindrom Laron se datorează secreției crescute de prolactină (despre care se știe că produce mărirea sânilor), cauzată de un fenomen de derivare de la celulele somatomamotrofe din glanda pituitară cu o secreție ridicată de GH. Un model animal al sindromului Laron, șoarecele GHR knock-out, prezintă o deteriorare severă a creșterii ductale la vârsta de 11 săptămâni. Cu toate acestea, până la 15 săptămâni, dezvoltarea ductală a recuperat decalajul față de cea a șoarecilor normali, iar canalele s-au distribuit pe deplin în toată pernuța de grăsime mamară, deși canalele rămân mai înguste decât cele ale șoarecilor de tip sălbatic. În orice caz, șoarecii femele GHR knock-out pot lacta în mod normal. Ca atare, s-a spus că fenotipurile femeilor cu sindrom Laron și ale șoarecilor GHR knockout sunt identice, cu dimensiuni corporale diminuate și maturizare sexuală întârziată, însoțite de lactație normală. Aceste date indică faptul că nivelurile circulante foarte scăzute de IGF-1 pot permite totuși dezvoltarea completă a sânilor în pubertate.
Dezvoltarea sânilor în timpul etapei prenatale a vieții este independentă de sexul biologic și de hormonii sexuali. În timpul dezvoltării embrionare, mugurii mamari, în care se formează rețele de tubuli, sunt generați din ectoderm. Acești tubuli rudimentari vor deveni în cele din urmă canalele lactifere (de lapte) ajunse la maturitate, care conectează lobulii („recipientele” de lapte) din sân, grupuri de alveole asemănătoare strugurilor, la mameloane. Până la pubertate, rețelele de tubuli din mugurii mamari rămân rudimentare și quiescente, iar sânul masculin și cel feminin nu prezintă nicio diferență. În timpul pubertății la femei, estrogenul, împreună cu GH/IGF-1, prin activarea specifică a ERα (și în special nu a ERβ sau GPER), determină creșterea și transformarea tubulilor în sistemul ductal maturizat al sânilor. Sub influența estrogenului, canalele răsar și se alungesc, iar mugurii terminali (TEB), structuri bulboase aflate la vârful canalelor, pătrund în pernuța de grăsime și se ramifică pe măsură ce canalele se alungesc. Acest lucru continuă până când se formează o rețea arborescentă de conducte ramificate care este încorporată în și umple întregul tampon adipos al sânului. În plus față de rolul său în medierea dezvoltării ductale, estrogenul determină creșterea țesutului stromal și acumularea de țesut adipos (grăsime), precum și creșterea în dimensiune a complexului mamelon-areolă.
Progesteronul, în combinație cu GH/IGF-1 în mod similar cu estrogenul, afectează dezvoltarea sânilor în timpul pubertății și ulterior, de asemenea. Într-o măsură mai mică decât estrogenul, progesteronul contribuie la dezvoltarea ductală în această perioadă, după cum reiese din constatările conform cărora șoarecii knock-out ai receptorului de progesteron (PR) sau șoarecii tratați cu mifepristona, antagonistul PR, prezintă întârzieri (deși în cele din urmă normale, datorită estrogenului care acționează de unul singur) o creștere ductală în timpul pubertății și prin faptul că s-a constatat că progesteronul induce de unul singur o creștere ductală în glanda mamară a șoarecilor, în principal prin inducerea expresiei amphiregulinei, același factor de creștere pe care estrogenul îl induce în primul rând pentru a-și media acțiunile asupra dezvoltării ductale. În plus, progesteronul produce o dezvoltare lobuloalveolară modestă (formare de muguri alveolari sau ramificare laterală a canalelor) începând de la pubertate, în special prin activarea PRB (și în special nu PRA), creșterea și regresia alveolelor având loc într-o anumită măsură cu fiecare ciclu menstrual. Cu toate acestea, doar alveolele rudimentare se dezvoltă ca răspuns la nivelurile de progesteron și estrogen de dinaintea sarcinii, iar dezvoltarea lobuloalveolară va rămâne în acest stadiu până la apariția sarcinii, dacă aceasta are loc. În plus față de GH/IGF-1, estrogenul este necesar pentru ca progesteronul să afecteze sânii, deoarece estrogenul pregătește sânii prin inducerea expresiei receptorului de progesteron (PR) în țesutul epitelial mamar. Spre deosebire de cazul PR-ului, expresia ER-ului în sân este stabilă și diferă relativ puțin în contextele statutului reproductiv, stadiului ciclului menstrual sau terapiei hormonale exogene.
În timpul sarcinii, are loc o creștere și o maturizare pronunțată a sânilor în pregătirea lactației și a alăptării. Nivelurile de estrogen și progesteron cresc dramatic, atingând niveluri la sfârșitul sarcinii care sunt de câteva sute de ori mai mari decât nivelurile obișnuite din ciclul menstrual. Estrogenul și progesteronul determină secreția unor niveluri ridicate de prolactină din hipofiza anterioară, care ating niveluri de până la 20 de ori mai mari decât nivelurile normale ale ciclului menstrual. Nivelurile de IGF-1 și IGF-2 cresc, de asemenea, dramatic în timpul sarcinii, din cauza secreției hormonului de creștere placentară (PGH). În timpul sarcinii are loc o dezvoltare ductală suplimentară, prin estrogeni, din nou în combinație cu GH/IGF-1. În plus, concertul dintre estrogeni, progesteron (din nou în mod specific prin PRB), prolactină și alți lactogeni, cum ar fi lactogenul placentar uman (hPL) și PGH, împreună cu GH/IGF-1, precum și cu factorul de creștere asemănător insulinei 2 (IGF-2), acționând împreună, mediază finalizarea dezvoltării lobuloalveolare a sânilor în timpul sarcinii. Atât PR, cât și șoarecii knock-out ai receptorului de prolactină (PRLR) nu reușesc să prezinte o dezvoltare lobuloalveolară, iar progesteronul și prolactina s-au dovedit a fi sinergice în medierea creșterii alveolelor, demonstrând rolul esențial al acestor doi hormoni în acest aspect al dezvoltării sânilor. Șoarecii knock-out ai receptorului hormonului de creștere (GHR) prezintă, de asemenea, o dezvoltare lobuloalveolară foarte afectată. În plus față de rolul lor în creșterea lobuloalveolară, prolactina și hPL acționează pentru a crește dimensiunea complexului mamelon-areolă în timpul sarcinii. Până la sfârșitul celei de-a patra luni de sarcină, moment în care maturizarea lobuloalveolară este completă, sânii sunt complet pregătiți pentru lactație și alăptare.
Insulina, glucocorticoizii, cum ar fi cortizolul (și, prin extensie, hormonul adrenocorticotropic (ACTH)) și hormonii tiroidieni, cum ar fi tiroxina (și, prin extensie, hormonul de stimulare a tiroidei (TSH) și hormonul de eliberare a tirotropinei (TRH)) joacă, de asemenea, roluri permisive, dar mai puțin bine înțelese/puțin caracterizate în dezvoltarea sânilor atât în timpul pubertății, cât și în timpul sarcinii, și sunt necesare pentru o dezvoltare funcțională completă. S-a constatat, de asemenea, că leptina este un factor important în dezvoltarea glandei mamare și s-a constatat că promovează proliferarea celulelor epiteliale mamare.
În contrast cu hormonii sexuali asociați femeilor, estrogenul și progesteronul, hormonii sexuali asociați bărbaților, androgenii, cum ar fi testosteronul și dihidrotestosteronul (DHT), suprimă puternic acțiunea estrogenului în sâni. Cel puțin un mod în care fac acest lucru este prin reducerea expresiei receptorului de estrogen în țesutul mamar. În absența activității androgenice, cum ar fi în cazul femeilor cu sindrom de insensibilitate completă la androgeni (CAIS), nivelurile modeste de estrogen (50 pg/mL) sunt capabile să medieze o dezvoltare semnificativă a sânilor, femeile cu CAIS prezentând volume ale sânilor care sunt chiar peste medie. Combinația dintre niveluri mult mai ridicate de androgeni (de aproximativ 10 ori mai ridicate) și niveluri mult mai scăzute de estrogeni (de aproximativ 10 ori mai scăzute), datorată faptului că ovarele la femei produc cantități ridicate de estrogeni, dar cantități scăzute de androgeni, iar testiculele la bărbați produc cantități ridicate de androgeni, dar cantități scăzute de estrogeni, reprezintă motivul pentru care bărbaților nu le cresc, în general, sâni proeminenți sau bine dezvoltați în raport cu femeile.
S-a raportat că calcitriolul, forma activă din punct de vedere hormonal a vitaminei D, care acționează prin intermediul receptorului de vitamina D (VDR), este, ca și androgenii, un regulator negativ al dezvoltării glandei mamare la șoareci, de exemplu, în timpul pubertății. Șoarecii VDR knock-out prezintă o dezvoltare ductală mai extinsă în raport cu șoarecii de tip sălbatic, precum și o dezvoltare precoce a glandei mamare. În plus, s-a demonstrat, de asemenea, că VDR knock-out are ca rezultat o sensibilitate crescută a țesutului glandei mamare de șoarece la estrogen și progesteron, care a fost reprezentată de o creștere celulară crescută ca răspuns la acești hormoni. În schimb, totuși, s-a constatat că șoarecii VDR knockout prezintă o diferențiere ductală redusă, reprezentată de un număr crescut de TEB nediferențiate, iar această constatare a fost interpretată ca indicând faptul că vitamina D poate fi esențială pentru dezvoltarea lobuloalveolară. Ca atare, calcitriolul, prin intermediul VDR, poate fi un regulator negativ al dezvoltării ductale, dar un regulator pozitiv al dezvoltării lobuloalveolare în glanda mamară.
Un posibil mecanism al efectelor de reglementare negativă ale VDR asupra dezvoltării sânului poate fi indicat de un studiu privind suplimentarea cu vitamina D3 la femei, care a constatat că vitamina D3 suprimă expresia ciclooxigenazei-2 (COX-2) în sân și, prin aceasta, reduce și, respectiv, crește nivelurile de prostaglandină E2 (PGE2) și de factor de creștere transformant β2 (TGF-β2), un factor inhibitor cunoscut în dezvoltarea sânului. Mai mult, suprimarea PGE2 în țesutul mamar este relevantă deoarece, prin activarea receptorilor de prostaglandină EP, PGE2 induce puternic expresia amphiregulinei în țesutul mamar, iar activarea EGFR de către amphiregulină crește expresia COX-2 în țesutul mamar, ceea ce, la rândul său, are ca rezultat o cantitate mai mare de PGE2 și, astfel, se pare că în țesutul mamar normal ar putea fi prezent un ciclu sinergetic de amplificare a creșterii datorat COX-2, care se autoperpetuează. În consecință, supraexprimarea COX-2 în țesutul glandei mamare produce hiperplazie a glandei mamare, precum și dezvoltarea precoce a glandei mamare la șoarecii femele, reflectând fenotipul șoarecilor VDR knock-out și demonstrând un puternic efect de stimulare a COX-2, care este redus prin activarea VDR, asupra creșterii glandelor mamare. De asemenea, s-a constatat că activitatea COX-2 la nivelul sânilor este asociată în mod pozitiv cu volumul sânilor la femei.
Factori de creștereEdit
Estrogenul, progesteronul și prolactina, precum și GH/IGF-1, își produc efectele asupra dezvoltării sânilor prin modularea expresiei locale în țesutul mamar a unui sortiment de factori de creștere autocrini și paracrini, inclusiv IGF-1, IGF-2, amphiregulina, EGF, FGF, factorul de creștere a hepatocitelor (HGF), factorul de necroză tumorală α (TNF-α), factorul de necroză tumorală β (TNF-β), factorul de creștere transformator α (TGF-α), factorul de creștere transformator β (TGF-β), heregulina, Wnt, RANKL și factorul inhibitor al leucemiei (LIF). Acești factori reglează creșterea, proliferarea și diferențierea celulară prin activarea cascadelor de semnalizare intracelulară care controlează funcția celulară, cum ar fi Erk, Akt, JNK și Jak/Stat.
Pe baza cercetărilor cu șoareci knockout ai receptorului factorului de creștere epidermică (EGFR), s-a constatat că EGFR, care este ținta moleculară a EGF, TGF-α, amphiregulin și heregulin, este, la fel ca și receptorul factorului de creștere asemănător cu insulina-1 (IGF-1R), esențial pentru dezvoltarea glandei mamare. Estrogenul și progesteronul mediază dezvoltarea ductală în principal prin inducerea expresiei amphiregulinei și, prin urmare, prin activarea în aval a EGFR. În consecință, șoarecii knockout ERα, amphiregulin și EGFR se copiază reciproc din punct de vedere fenotipic în ceea ce privește efectele lor asupra dezvoltării ductale. De asemenea, în conformitate, tratamentul șoarecilor cu amphiregulin sau cu alți liganzi ai EGFR, cum ar fi TGF-α sau heregulina, induce dezvoltarea ductală și lobuloalveolară în glanda mamară a șoarecilor, acțiuni care au loc chiar și în absența estrogenului și a progesteronului. Deoarece atât IGF-1R, cât și EGFR sunt, în mod independent, esențiale pentru dezvoltarea glandei mamare și deoarece s-a constatat că aplicarea combinată a IGF-1 și EGF, prin intermediul receptorilor lor respectivi, stimulează sinergic creșterea celulelor epiteliale mamare umane, se pare că aceste sisteme de factori de creștere colaborează în medierea dezvoltării sânului.
Niveluri crescute de HGF și, într-o măsură mai mică, de IGF-1 (de 5,4 ori și, respectiv, de 1,8 ori), în țesutul stromal mamar, au fost găsite în macromastia, o afecțiune foarte rară de dimensiuni extrem de mari și excesive ale sânilor. S-a constatat că expunerea țesutului stromal mamar macromastic la țesutul epitelial mamar nemacromatic determină o creștere a morfogenezei alveolare și a proliferării epiteliale la acesta din urmă. S-a constatat că un anticorp neutralizant pentru HGF, dar nu și pentru IGF-1 sau EGF, a atenuat proliferarea țesutului epitelial mamar cauzată de expunerea la celulele stromale mamare macromatice, ceea ce ar putea implica în mod direct HGF în creșterea și mărirea sânului observată în macromastie. De asemenea, un studiu de asociere la nivelul întregului genom a implicat foarte mult HGF și receptorul său, c-Met, în agresivitatea cancerului de sân.
.