HormonenEdit
De belangrijkste regulatoren van de borstontwikkeling zijn de steroïdhormonen, oestrogeen en progesteron, groeihormoon (GH), meestal via zijn secretieproduct, insuline-achtige groeifactor 1 (IGF-1), en prolactine. Deze regulatoren induceren de expressie van groeifactoren, zoals amphireguline, epidermale groeifactor (EGF), IGF-1, en fibroblast groeifactor (FGF), die op hun beurt een specifieke rol spelen in de groei en rijping van de borst.
In de puberteit wordt gonadotropine-releasing hormoon (GnRH) op een pulsatiele manier afgescheiden vanuit de hypothalamus. GnRH induceert de secretie van de gonadotrofinen, follikelstimulerend hormoon (FSH) en luteïniserend hormoon (LH), uit de hypofyse. De afgescheiden gonadotrofinen gaan via de bloedbaan naar de eierstokken en veroorzaken de afscheiding van oestrogeen en progesteron in wisselende hoeveelheden tijdens elke menstruatiecyclus. Groeihormoon (GH), dat wordt afgescheiden door de hypofyse, en insuline-achtige groeifactor 1 (IGF-1), die in het lichaam wordt geproduceerd als reactie op GH, zijn groeibevorderende hormonen. Tijdens de prenatale ontwikkeling, de zuigelingenjaren en de kinderjaren zijn de GH- en IGF-1-spiegels laag, maar zij nemen geleidelijk toe en bereiken een piek in de puberteit, waarbij een 1,5- tot 3-voudige toename van de pulsatiele GH-secretie en een 3-voudige of grotere toename van de serum IGF-1-spiegels in deze periode mogelijk zijn. Aan het eind van de adolescentie en in de vroege volwassenheid nemen de GH- en IGF-1-spiegels aanzienlijk af, en deze afname zet zich gedurende de rest van het leven voort. Gebleken is dat zowel oestrogeen als GH essentieel zijn voor de ontwikkeling van borsten in de puberteit – bij afwezigheid van één van beide vindt geen ontwikkeling plaats. Bovendien blijkt de rol van GH in de ontwikkeling van borsten grotendeels gemedieerd te worden door de inductie van IGF-1 productie en secretie, aangezien toediening van IGF-1 de borstontwikkeling herstelt in afwezigheid van GH. GH inductie van IGF-1 produktie en secretie vindt plaats in bijna alle weefsels in het lichaam, maar vooral in de lever, die de bron is van ongeveer 80% van het circulerende IGF-1, en ook plaatselijk in de borsten. Hoewel IGF-1 verantwoordelijk is voor het grootste deel van de rol van GH bij de ontwikkeling van borsten, blijkt GH zelf ook een directe, versterkende rol te spelen, aangezien het de expressie van de oestrogeenreceptor (ER) in het stromale (bindweefsel) van de borst verhoogt, terwijl IGF-1 dit daarentegen niet blijkt te doen. Naast het feit dat oestrogeen en GH/IGF-1 beide essentieel zijn voor de puberteitsontwikkeling van borsten, zijn zij synergetisch in het tot stand brengen daarvan.
Ondanks de klaarblijkelijke noodzaak van GH/IGF-1 signalering in de puberteitsontwikkeling van borsten, echter, bij vrouwen met het Laron syndroom, bij wie de groeihormoonreceptor (GHR) defect is en ongevoelig voor GH en de serum IGF-1 niveaus zeer laag zijn, wordt de puberteit, met inbegrip van de ontwikkeling van borsten, vertraagd, hoewel volledige seksuele rijpheid uiteindelijk altijd wordt bereikt. Bovendien zijn de ontwikkeling en de grootte van de borsten normaal (zij het vertraagd) ondanks de insufficiëntie van de GH/IGF-1-as, en bij sommigen kunnen de borsten zelfs groot zijn in verhouding tot de lichaamsgrootte. De relatief grote borsten bij vrouwen met het Laron syndroom zijn gesuggereerd te wijten te zijn aan verhoogde secretie van prolactine (waarvan bekend is dat het borstvergroting veroorzaakt) veroorzaakt door een driftverschijnsel van somatomammotrofe cellen in de hypofyse met een hoge GH secretie. Een diermodel van het Laron syndroom, de GHR knockout muis, vertoont een ernstig verminderde ductale uitgroei op de leeftijd van 11 weken. Echter, met 15 weken heeft de ontwikkeling van de kanalen die van normale muizen ingehaald en hebben de kanalen zich volledig verspreid over het borstvetbed, hoewel de kanalen smaller blijven dan die van wild-type muizen. In ieder geval kunnen vrouwelijke GHR knock-out muizen normaal melk produceren. Als zodanig is gezegd dat de fenotypes van vrouwen met het Laron syndroom en GHR knockout muizen identiek zijn, met verminderde lichaamsgrootte en vertraagde seksuele rijping vergezeld van normale lactatie. Deze gegevens wijzen erop dat zeer lage circulerende niveaus van IGF-1 toch een volledige puberteitsontwikkeling van de borsten mogelijk kunnen maken.
De ontwikkeling van de borsten tijdens de prenatale levensfase is onafhankelijk van het biologische geslacht en geslachtshormonen. Tijdens de embryonale ontwikkeling ontstaan uit het ectoderm de borstknoppen, waarin netwerken van tubuli worden gevormd. Deze rudimentaire buisjes zullen uiteindelijk de volgroeide melkkanalen worden, die de lobben (melk “reservoirs”) van de borst, druifachtige clusters van alveoli, met de tepels verbinden. Tot de puberteit blijven de buisjesnetwerken van de borstknoppen rudimentair en rustgevend, en vertonen de mannelijke en de vrouwelijke borst geen verschillen. Tijdens de puberteit bij vrouwen veroorzaakt oestrogeen, in combinatie met GH/IGF-1, door activering van ERα specifiek (en met name niet ERβ of GPER), de groei en transformatie van de tubuli tot het volgroeide ductale systeem van de borsten. Onder invloed van oestrogeen ontspruiten en verlengen de ducten zich, en terminale eindknoppen (TEB’s), bolvormige structuren aan de uiteinden van de ducten, dringen door in het vetkussen en vertakken zich naarmate de ducten zich verlengen. Dit gaat door totdat een boomvormig netwerk van vertakte ducten is gevormd dat is ingebed in het vetkussentje van de borst en dit volledig vult. Naast de rol die oestrogeen speelt bij de ontwikkeling van de kanaaltjes, zorgt het er ook voor dat het stromale weefsel groeit en het vetweefsel zich ophoopt, en dat het tepel-areolaire complex in omvang toeneemt.
Progesteron beïnvloedt, in combinatie met GH/IGF-1, op vergelijkbare wijze als oestrogeen, de ontwikkeling van de borsten tijdens de puberteit en ook daarna. In mindere mate dan oestrogeen draagt progesteron bij tot de ontwikkeling van de borsten in deze periode, zoals blijkt uit de bevindingen dat progesteron receptor (PR) knock-out muizen of muizen die behandeld worden met de PR antagonist mifepriston vertraagde (zij het uiteindelijk normale) ontwikkeling vertonen, als gevolg van de werking van oestrogeen op zichzelf) vertraagde groei van de melkklieren in de puberteit vertonen en door het feit dat progesteron op zichzelf in de melkklier van muizen groei van de melkklieren blijkt te induceren, hoofdzakelijk via de inductie van de expressie van amphireguline, dezelfde groeifactor die oestrogeen hoofdzakelijk induceert om zijn werking op de ontwikkeling van de melkklieren te bewerkstelligen. Bovendien veroorzaakt progesteron een bescheiden lobuloalveolaire ontwikkeling (alveolaire knopvorming of ductale zijtakken) vanaf de puberteit, specifiek door activering van PRB (en met name niet PRA), waarbij groei en regressie van de alveoli tot op zekere hoogte bij elke menstruatiecyclus optreedt. Er ontwikkelen zich echter alleen rudimentaire alveoli als reactie op de progesteron- en oestrogeenniveaus vóór de zwangerschap, en de lobuloalveolaire ontwikkeling zal in dit stadium blijven tot de zwangerschap zich voordoet, als dat al gebeurt. Naast GH/IGF-1 is oestrogeen nodig om progesteron de borsten te laten beïnvloeden, aangezien oestrogeen de borsten voorbereidt door de expressie van de progesteronreceptor (PR) in borstepitheelweefsel te induceren. In tegenstelling tot het geval van de PR, is de ER expressie in de borst stabiel en verschilt relatief weinig in de context van reproductieve status, stadium van de menstruele cyclus, of exogene hormonale therapie.
Tijdens de zwangerschap vindt een uitgesproken groei en rijping van de borsten plaats ter voorbereiding van lactatie en het geven van borstvoeding. De oestrogeen- en progesteronspiegels nemen dramatisch toe en bereiken tegen het einde van de zwangerschap niveaus die honderden malen hoger zijn dan de gebruikelijke niveaus in de menstruatiecyclus. Oestrogeen en progesteron veroorzaken de afscheiding van hoge prolactineniveaus uit de voorste hypofyse, die niveaus bereiken die wel 20 keer hoger zijn dan de normale menstruatiecyclusniveaus. IGF-1 en IGF-2 niveaus stijgen ook dramatisch tijdens de zwangerschap, als gevolg van de afscheiding van placenta groeihormoon (PGH). Verdere ductale ontwikkeling, door oestrogeen, wederom in combinatie met GH/IGF-1, vindt plaats tijdens de zwangerschap. Bovendien mediëren het samenspel van oestrogeen, progesteron (opnieuw specifiek via PRB), prolactine, en andere lactogenen zoals humaan placentaal lactogeen (hPL) en PGH, in combinatie met GH/IGF-1, alsook insuline-achtige groeifactor 2 (IGF-2), de voltooiing van de lobuloalveolaire ontwikkeling van de borsten tijdens de zwangerschap. Zowel PR als prolactinereceptor (PRLR) knock-out muizen vertonen geen lobuloalveolaire ontwikkeling, en progesteron en prolactine bleken synergetisch te werken bij de groei van alveoli, hetgeen de essentiële rol van deze beide hormonen in dit aspect van de borstontwikkeling aantoont. Groeihormoonreceptor (GHR) knock-out muizen vertonen ook een sterk verminderde lobuloalveolaire ontwikkeling. Naast hun rol in de lobuloalveolaire groei, zorgen prolactine en hPL voor een toename van de grootte van het tepel-areolaire complex tijdens de zwangerschap. Tegen het einde van de vierde maand van de zwangerschap, wanneer de lobuloalveolaire rijping voltooid is, zijn de borsten volledig voorbereid op lactatie en borstvoeding.
Insuline, glucocorticoïden zoals cortisol (en in het verlengde daarvan adrenocorticotroop hormoon (ACTH)), en schildklierhormonen zoals thyroxine (en in het verlengde daarvan thyroïd-stimulerend hormoon (TSH) en thyrotropine-releasing hormoon (TRH)) spelen ook een permissieve, maar minder goed begrepen of gekarakteriseerde rol in de ontwikkeling van de borsten zowel tijdens de puberteit als tijdens de zwangerschap, en zijn vereist voor een volledige functionele ontwikkeling. Leptine blijkt ook een belangrijke factor te zijn in de ontwikkeling van de borstklier, en blijkt de proliferatie van de epitheelcellen in de borst te bevorderen.
In tegenstelling tot de vrouwelijke geslachtshormonen, oestrogeen en progesteron, onderdrukken de mannelijke geslachtshormonen, de androgenen, zoals testosteron en dihydrotestosteron (DHT), krachtig de werking van oestrogeen in de borsten. Tenminste één manier waarop zij dit doen is door de expressie van de oestrogeenreceptor in het borstweefsel te verminderen. In afwezigheid van androgene activiteit, zoals bij vrouwen met het volledige androgeenongevoeligheidssyndroom (CAIS), zijn bescheiden oestrogeenniveaus (50 pg/mL) in staat tot een aanzienlijke borstontwikkeling, waarbij CAIS-vrouwen borstvolumes vertonen die zelfs boven het gemiddelde liggen. De combinatie van veel hogere niveaus van androgenen (ongeveer 10-voudig hoger) en veel lagere niveaus van oestrogeen (ongeveer 10-voudig minder), als gevolg van het feit dat de eierstokken bij vrouwen hoge hoeveelheden oestrogenen produceren maar lage hoeveelheden androgenen en de testikels bij mannen hoge hoeveelheden androgenen produceren maar lage hoeveelheden oestrogenen, is de reden waarom mannen over het algemeen geen prominente of goed ontwikkelde borsten ontwikkelen in vergelijking met vrouwen.
Calcitriol, de hormonaal actieve vorm van vitamine D, die via de vitamine D-receptor (VDR) werkt, is, evenals de androgenen, gemeld als een negatieve regulator van de ontwikkeling van de borstklier bij muizen, bijvoorbeeld tijdens de puberteit. VDR-knockout muizen vertonen een uitgebreidere ontwikkeling van de borstklieren dan wild-type muizen, en ook een vroegtijdige ontwikkeling van de borstklieren. Bovendien is ook aangetoond dat VDR-knockout leidt tot een verhoogde gevoeligheid van het borstklierweefsel van muizen voor oestrogeen en progesteron, hetgeen tot uiting kwam in een verhoogde celgroei als reactie op deze hormonen. Omgekeerd is echter gebleken dat VDR-knockout muizen een verminderde ductale differentiatie vertonen, die wordt vertegenwoordigd door een verhoogd aantal ongedifferentieerde TEB’s, en deze bevinding is geïnterpreteerd als een aanwijzing dat vitamine D essentieel zou kunnen zijn voor de lobuloalveolaire ontwikkeling. Als zodanig kan calcitriol, via de VDR, een negatieve regulator van ductale ontwikkeling zijn, maar een positieve regulator van lobuloalveolaire ontwikkeling in de borstklier.
Een mogelijk mechanisme van de negatieve regulerende effecten van de VDR op de ontwikkeling van de borst kan worden aangegeven door een studie van vitamine D3 suppletie bij vrouwen waaruit bleek dat vitamine D3 de expressie van cyclo-oxygenase-2 (COX-2) in de borst onderdrukt, en daardoor de niveaus van prostaglandine E2 (PGE2) en transformerende groeifactor β2 (TGF-β2), een bekende remmende factor in de ontwikkeling van de borst, respectievelijk vermindert en verhoogt. Bovendien is onderdrukking van PGE2 in borstweefsel relevant omdat, via activering van prostaglandine EP receptoren, PGE2 krachtig amphireguline expressie in borstweefsel induceert, en activering van de EGFR door amphireguline verhoogt de COX-2 expressie in borstweefsel, wat op zijn beurt resulteert in meer PGE2, en aldus lijkt een zichzelf bestendigende, synergetische cyclus van groeiversterking door COX-2 mogelijk aanwezig te zijn in normaal borstweefsel. Dienovereenkomstig leidt overexpressie van COX-2 in borstklierweefsel tot hyperplasie van de borstklier en tot een vroegtijdige ontwikkeling van de borstklier bij vrouwelijke muizen, hetgeen overeenkomt met het fenotype van VDR-knock-out muizen, en een sterk stimulerend effect aantoont van COX-2, dat door VDR-activering wordt gedownreguleerd, op de groei van de borstklieren. Eveneens in overeenstemming is gebleken dat de COX-2 activiteit in de borsten positief geassocieerd is met het borstvolume bij vrouwen.
GroeifactorenEdit
Stikstof, progesteron, en prolactine, evenals GH/IGF-1, bewerkstelligen hun effecten op de ontwikkeling van de borst door modulatie van de lokale expressie in het borstweefsel van een assortiment van autocriene en paracriene groeifactoren, waaronder IGF-1, IGF-2, amfireguline, EGF, FGF, hepatocyte-groeifactor (HGF), tumornecrosefactor α (TNF-α), transformerende groeifactor α (TGF-β), transformerende groeifactor β (TGF-β), hereguline, Wnt, RANKL, en leukemie-inhibitoire factor (LIF). Deze factoren reguleren de celgroei, -proliferatie en -differentiatie via activering van intracellulaire signaalcascades die de celfunctie controleren, zoals Erk, Akt, JNK, en Jak/Stat.
Gebaseerd op onderzoek met epidermale groeifactor receptor (EGFR) knock-out muizen, is gebleken dat de EGFR, die het moleculaire doelwit is van EGF, TGF-α, amphireguline, en hereguline, net als de insuline-achtige groeifactor-1 receptor (IGF-1R), essentieel is voor de ontwikkeling van de melkklier. Oestrogeen en progesteron mediëren de ontwikkeling van de borstklier hoofdzakelijk door de inductie van amphireguline-expressie, en dus door de EGFR-activering. ERα, amphireguline, en EGFR knockout muizen kopiëren elkaar fenotypisch wat betreft hun effecten op de ontwikkeling van de borstklier. Ook in overeenstemming hiermee induceert behandeling van muizen met amphireguline of andere EGFR-liganden zoals TGF-α of hereguline de ductale en lobuloalveolaire ontwikkeling in de borstklier van muizen, acties die zelfs plaatsvinden in afwezigheid van oestrogeen en progesteron. Aangezien zowel de IGF-1R als de EGFR onafhankelijk van elkaar essentieel zijn voor de ontwikkeling van de borstklier, en aangezien een gecombineerde toepassing van IGF-1 en EGF, via hun respectievelijke receptoren, de groei van menselijke borstepitheelcellen synergetisch blijkt te stimuleren, lijken deze groeifactorsystemen samen te werken bij de bemiddeling van de borstontwikkeling.
Er zijn verhoogde niveaus van HGF en, in mindere mate, IGF-1 (respectievelijk 5,4-voudig en 1,8-voudig), in borststromaal weefsel gevonden bij macromastie, een zeer zeldzame aandoening van extreem en buitensporig grote borsten. Blootstelling van macromastisch borststromaal weefsel aan niet-macromastisch borstepitheelweefsel bleek een verhoogde alveolaire morfogenese en epitheliale proliferatie te veroorzaken in het laatste. Een neutraliserend antilichaam voor HGF, maar niet voor IGF-1 of EGF, bleek de proliferatie van borstepitheelweefsel veroorzaakt door blootstelling aan macromastische borststromale cellen te verzwakken, waardoor HGF mogelijk direct betrokken is bij de borstgroei en -vergroting die bij macromastie wordt gezien. Ook heeft een genoomwijde associatiestudie HGF en zijn receptor, c-Met, sterk betrokken bij de agressiviteit van borstkanker.