Após a graduação, Sewell foi montado com um agente por Judi Dench, que o havia dirigido em uma peça de teatro enquanto estava na Escola Central de Fala e Drama. Seu ano de revelação foi em 1993, no qual ele estrelou como o desagradável Tim no filme Dirty Weekend, de Michael Winner. Winner o escolheu depois de vê-lo em uma peça no Teatro Criterion Theatre. Também em 1993, Sewell estrelou na série da BBC do Middlemarch de George Eliot e no palco da peça Arcadia no The Royal National Theatre (Lyttelton), de Tom Stoppard. Seu trabalho no cinema inclui Cold Comfort Farm de 1995, dirigido por John Schlesinger, o papel principal de John Murdoch no filme de ficção científica Dark City em 1998, Amazing Grace, The Illusionist e a comédia romântica de Nancy Meyers, The Holiday. Amazing Grace trata da luta política de William Wilberforce para abolir a escravidão na Grã-Bretanha, com Sewell interpretando o co-campeão de Wilberforce, Thomas Clarkson. Sewell é conhecido por seus papéis vilões, como os de A Knight’s Tale, The Legend of Zorro, Bless the Child, Helen of Troy e The Illusionist. Ele falou da sua infelicidade sobre isto, dizendo que “não quer voltar a fazer de mauzão”. “Todos têm as suas coisas que têm de fazer”, nota Sewell. “Comigo, está tudo bem, como posso tornar este bandido de classe alta no século 19 diferente e interessante?”
Em 2008, Sewell apareceu na minissérie da HBO John Adams como Alexander Hamilton. Ele recebeu elogios críticos por seu retrato de Charles II na BBC Charles II: The Power and The Passion. O elenco da série incluiu Ian McDiarmid, Helen McCrory, Rupert Graves e Shirley Henderson, e abrangeu a vida do rei desde os seus últimos dias no exílio até à sua morte. Ele co-estrelou o controverso filme Downloading Nancy, que foi lançado em 5 de junho de 2009. No Sundance Film Festival de 2008, o público saiu da exibição e, a partir do verão de 2008, qualquer lançamento teatral ainda era incerto. Apesar da controvérsia, Sewell continua a apoiar com firmeza o filme. “É um filme do qual me orgulho muito, quer você considere que falha ou tem sucesso, quer você goste ou não. Estou orgulhoso de estar nele.” Entre 2006 & 2009, na BBC Radio, Sewell leu as histórias de Russell Thorndike sobre Doctor Syn – as aventuras de um clérigo do século XVIII, aventureiro, contrabandista e pirata. Embora mais conhecido por seu trabalho em dramas de fantasias, Sewell prefere papéis “cravat-less” em peças modernas, como o papel de Petruchio na versão de 2005 da BBC de The Taming of the Shrew de Shakespeare. Isso foi mostrado como parte da série ShakespeaRe-Told, e o papel lhe rendeu uma indicação para Melhor Ator no BAFTA Television Awards 2006. Nesta recontagem moderna da história, a acção passa de Pádua do século XVII, Itália, para Londres do século XXI. Esta produção marcou a quarta vez que Sewell atuou em um trabalho baseado em uma peça de Shakespeare desde que se tornou ator profissional: ele retratou anteriormente Hotspur em Henry IV, Parte 1 em 1995, Fortinbras em Hamlet em 1996 e o papel título em Macbeth em 1999. O papel também o reuniu com a sua co-estrela Charles II Shirley Henderson.
Ele apareceu na estréia e primeira apresentação da última peça de Tom Stoppard Rock ‘n’ Roll no Royal Court Theatre de junho a julho de 2006 e no Duke of York’s Theatre de julho a novembro de 2006. A peça foi um sucesso crítico e comercial, tocando para casas cheias e recebendo vários prémios e nomeações, incluindo os prémios Sewell na categoria de Melhor Actor no The Evening Standard Awards, The Critics’ Circle Awards e The Olivier Awards.
Ele gravou onze dos livros de James Bond de Ian Fleming em 36 CDs para Collins. Ele continua a trabalhar em cinema, televisão e teatro, desempenhando o papel principal do Dr. Jacob Hood na série de TV da CBS Eleventh Hour. Ele terminou as filmagens em novembro de 2009 para uma minissérie The Pillars of the Earth, que foi exibida na TV em 2010. Em 2010, interpretou o detetive italiano Aurelio Zen, baseado nos romances mais vendidos de Michael Dibdin, para a série dramática Zen da BBC One. Os três episódios foram filmados em Roma e exibidos na BBC One, no início de janeiro de 2011. A série foi cancelada pela BBC, após apenas uma temporada. Ele também teve um pequeno papel no filme O Turista, que também estrelou Angelina Jolie e Johnny Depp e foi lançado nas salas de cinema em 2010. Ele interpretou o vampiro principal, Adam, no filme Abraham Lincoln: Vampire Hunter, que foi filmado em Nova Orleans e lançado em junho de 2012.
Sewell interpretou o papel de Ethics Man in Darkside, drama de rádio de Tom Stoppard de 2013 baseado no álbum de Pink Floyd, The Dark Side of the Moon. Sewell co-estrelou com Dwayne Johnson, como Autolycus, no filme Hercules, que foi lançado em julho de 2014. Em 2015, Sewell fez o papel de Sir Claude, um gato feroz, no filme Blinky Bill the Movie. Sewell apareceu mais recentemente como John Smith, oficial americano de alto escalão, em O Homem do Castelo Alto, e como Lord Melbourne em Victoria.