Efter examen fick Sewell en agent av Judi Dench, som hade regisserat honom i en pjäs när han gick på Central School of Speech and Drama. Hans genombrottsår var 1993, då han spelade huvudrollen som den otrevlige Tim i Michael Winners film Dirty Weekend. Winner valde honom efter att ha sett honom i en pjäs på Criterion Theatre. Även 1993 spelade Sewell huvudrollen i BBC:s serie om George Eliots Middlemarch och på scenen i Tom Stoppards pjäs Arcadia på The Royal National Theatre (Lyttelton). På film har han bland annat medverkat i Cold Comfort Farm från 1995 i regi av John Schlesinger, huvudrollen som John Murdoch i science fiction-filmen Dark City 1998, Amazing Grace, The Illusionist och Nancy Meyers romantiska komedi The Holiday. Amazing Grace handlar om William Wilberforces politiska kamp för att avskaffa slaveriet i Storbritannien och Sewell spelar Wilberforces medkämpe Thomas Clarkson. Sewell är känd för sina skurkaroller, till exempel i A Knight’s Tale, The Legend of Zorro, Bless the Child, Helen of Troy och The Illusionist. Han talade om sitt missnöje med detta och sa att han ”inte vill spela en skurk igen”. ”Alla har sina saker som de måste ta sig runt”, konstaterar Sewell. ”Med mig är det som att okej, hur kan jag göra den här skurken från överklassen på 1800-talet annorlunda och intressant?”
År 2008 medverkade Sewell i HBO:s miniserie John Adams som Alexander Hamilton. 2008 fick han kritikerkommentarer för sin gestaltning av Charles II i BBC:s Charles II: The Power and The Passion. I serien ingick Ian McDiarmid, Helen McCrory, Rupert Graves och Shirley Henderson, och den omfattade kungens liv från hans sista dagar i exil till hans död. Han medverkade i den kontroversiella filmen Downloading Nancy, som släpptes den 5 juni 2009. Vid Sundance Film Festival 2008 lämnade publiken filmvisningen och sommaren 2008 var det fortfarande osäkert om filmen skulle släppas på biograferna. Trots kontroversen fortsätter Sewell att stödja filmen. ”Det är en film som jag är mycket stolt över, oavsett om man anser att den misslyckas eller lyckas, oavsett om man gillar den eller inte gillar den. Jag är stolt över att vara med i den.” Mellan 2006 & 2009 läste Sewell på BBC Radio Russell Thorndikes berättelser om doktor Syn – äventyren för en präst, äventyrare, smugglare och pirat från 1700-talet. även om Sewell är mest känd för sitt arbete i kostymdramer föredrar han ”kavajlösa” roller i moderna pjäser, till exempel rollen som Petruchio i BBC:s version från 2005 av Shakespeares The Taming of the Shrew. Den visades som en del av serien ShakespeaRe-Told och rollen gav honom en nominering för bästa skådespelare vid BAFTA Television Awards 2006. I denna moderna nyberättelse av historien flyttas handlingen från 1600-talets Padua i Italien till 2000-talets London. Denna produktion var fjärde gången som Sewell spelade i ett verk baserat på en Shakespeare-pjäs sedan han blev professionell skådespelare: han hade tidigare porträtterat Hotspur i Henry IV, del 1 1995, Fortinbras i Hamlet 1996 och titelrollen i Macbeth 1999. I rollen återförenades han också med sin medspelare i Charles II, Shirley Henderson.
Han medverkade i premiären och första upplagan av Tom Stoppards senaste pjäs Rock ’n’ Roll på Royal Court Theatre från juni till juli 2006 och på Duke of York’s Theatre från juli till november 2006. Pjäsen blev en kritisk och kommersiell succé, spelades för fulla hus och fick flera priser och nomineringar, inklusive vinster för Sewell i kategorin bästa skådespelare vid The Evening Standard Awards, The Critics’ Circle Awards och The Olivier Awards.
Han har spelat in elva av Ian Flemings James Bond-böcker på 36 cd-skivor för Collins. Han fortsätter att arbeta inom film, tv och teater och spelar huvudrollen som Dr Jacob Hood i CBS tv-serie Eleventh Hour. I november 2009 avslutade han inspelningen av miniserien The Pillars of the Earth, som visades på tv 2010. År 2010 spelade han den italienska detektiven Aurelio Zen, baserad på Michael Dibdins bästsäljande romaner, i dramaserien Zen på BBC One. De tre avsnitten spelades in i Rom och visades på BBC One i början av januari 2011. Serien lades ned av BBC efter bara en säsong. Han hade också en liten roll i filmen The Tourist, som också hade Angelina Jolie och Johnny Depp i huvudrollerna och som släpptes på biograferna 2010. Han spelade huvudvampyren Adam i filmen Abraham Lincoln: Vampire Hunter, som spelades in i New Orleans och hade premiär i juni 2012.
Sewell spelade rollen som Ethics Man i Darkside, Tom Stoppards radiodrama från 2013 som bygger på Pink Floyds album The Dark Side of the Moon. Sewell spelade tillsammans med Dwayne Johnson, som Autolycus, i filmen Hercules, som släpptes i juli 2014. År 2015 gjorde Sewell rösten till Sir Claude, en vildkatt, i Blinky Bill the Movie. Sewell har senast medverkat i rollen som den högt uppsatta amerikanska förvandlade nazisttjänstemannen John Smith i The Man in the High Castle och som Lord Melbourne i Victoria.