Po ukończeniu studiów, Sewell został ustawiony z agentem przez Judi Dench, która wyreżyserowała go w sztuce podczas pobytu w Central School of Speech and Drama. Jego przełomowym rokiem był 1993, w którym wystąpił jako nieprzyjemny Tim w filmie Michaela Winnera „Dirty Weekend”. Zwycięzca wybrał go po tym, jak zobaczył go w sztuce w Criterion Theatre. Również w 1993 roku Sewell wystąpił w serialu BBC Middlemarch George Eliot, a na scenie w sztuce Arcadia Toma Stopparda w The Royal National Theatre (Lyttelton). Jego dorobek filmowy obejmuje Cold Comfort Farm z 1995 roku w reżyserii Johna Schlesingera, główną rolę Johna Murdocha w filmie science fiction Dark City z 1998 roku, Amazing Grace, The Illusionist oraz komedię romantyczną Nancy Meyers The Holiday. Amazing Grace opowiada o politycznej walce Williama Wilberforce’a o zniesienie niewolnictwa w Wielkiej Brytanii, a Sewell gra w nim współkampanię Wilberforce’a, Thomasa Clarksona. Sewell znany jest z ról czarnych charakterów, takich jak w „Opowieści rycerskiej”, „Legendzie o Zorro”, „Bless the Child”, „Helenie Trojańskiej” czy „Iluzjoniście”. Mówił o swoim niezadowoleniu z tego powodu, mówiąc, że „nie chce już więcej grać czarnego charakteru”. „Każdy ma swoją rzecz, którą musi obejść”, zauważa Sewell. „Ze mną jest jak okay, jak mogę sprawić, by ten zły facet z klasy wyższej w XIX wieku był inny i interesujący?”
W 2008 roku Sewell pojawił się w miniserialu HBO John Adams jako Alexander Hamilton.Otrzymał krytyczną pochwałę za swój portret Karola II w BBC’s Charles II: The Power and The Passion. W obsadzie serialu znaleźli się Ian McDiarmid, Helen McCrory, Rupert Graves i Shirley Henderson, a jego akcja objęła życie króla od ostatnich dni na wygnaniu do jego śmierci. Wystąpił w kontrowersyjnym filmie Downloading Nancy, który ukazał się 5 czerwca 2009 roku. Na Festiwalu Filmowym Sundance w 2008 roku publiczność wyszła z seansu, a latem 2008 roku nie było jeszcze pewności co do premiery kinowej. Pomimo kontrowersji, Sewell nadal gorąco popiera film. „To film, z którego jestem bardzo dumna, niezależnie od tego, czy uznasz go za porażkę czy sukces, czy go polubisz czy nie. Jestem dumny, że w nim wystąpiłem.” W latach 2006 & 2009, na antenie BBC Radio, Sewell czytał opowiadania Russella Thorndike’a o Doktorze Synu – przygody XVIII-wiecznego duchownego, poszukiwacza przygód, przemytnika i pirata.Chociaż najbardziej znany ze swojej pracy w dramatach kostiumowych, Sewell preferuje role „bez krawata” we współczesnych sztukach, takich jak rola Petruchio w wersji BBC z 2005 roku The Taming of the Shakespeare’s Shrew. Rola ta została pokazana jako część serii ShakespeaRe-Told i przyniosła mu nominację do nagrody BAFTA Television Awards 2006 dla najlepszego aktora. W tej nowoczesnej opowieści akcja przenosi się z XVII-wiecznej Padwy we Włoszech do XXI-wiecznego Londynu. W tej produkcji Sewell wystąpił po raz czwarty od czasu, gdy został zawodowym aktorem, w dziele opartym na sztuce Szekspira: wcześniej zagrał Hotspura w Henryku IV, część 1 w 1995 roku, Fortynbrasa w Hamlecie w 1996 roku i tytułową rolę w Makbecie w 1999 roku. Rola ta połączyła go również z jego współgwiazdą Karola II, Shirley Henderson.
Wystąpił w premierze i pierwszym pokazie najnowszej sztuki Toma Stopparda Rock 'n’ Roll w Royal Court Theatre od czerwca do lipca 2006 roku oraz w Duke of York’s Theatre od lipca do listopada 2006 roku. Sztuka odniosła sukces krytyczny i komercyjny, grając przy pełnych widowniach i zbierając kilka nagród i nominacji, w tym zwycięstwa dla Sewella w kategorii Najlepszy Aktor w The Evening Standard Awards, The Critics’ Circle Awards i The Olivier Awards.
Nagrał jedenaście książek Iana Fleminga o Jamesie Bondzie na 36 płytach CD dla Collins. Nadal pracuje w filmie, telewizji i teatrze, grając główną rolę Dr. Jacob Hood w serialu CBS Eleventh Hour. W listopadzie 2009 roku zakończył zdjęcia do miniserialu The Pillars of the Earth, który został pokazany w telewizji w 2010 roku. W 2010 roku zagrał włoskiego detektywa Aurelio Zen, na podstawie bestsellerowej powieści Michaela Dibdina, w serialu BBC One Zen. Trzy odcinki zostały nakręcone w Rzymie i pokazane na BBC One na początku stycznia 2011 roku. Serial został anulowany przez BBC po zaledwie jednym sezonie. Miał również niewielką rolę w filmie The Tourist, w którym wystąpili również Angelina Jolie i Johnny Depp, a który wszedł na ekrany kin w 2010 roku. Zagrał głównego wampira, Adama, w filmie Abraham Lincoln: Vampire Hunter, który został nakręcony w Nowym Orleanie i wydany w czerwcu 2012 roku.
Sewell zagrał rolę Ethics Man w Darkside, dramacie radiowym Toma Stopparda z 2013 roku opartym na albumie Pink Floyd The Dark Side of the Moon. Sewell wystąpił wspólnie z Dwayne’em Johnsonem, jako Autolycus, w filmie Hercules, który został wydany w lipcu 2014 roku. W 2015 roku Sewell wcielił się w rolę Sir Claude’a, zdziczałego kota, w filmie Blinky Bill the Movie. Sewell ostatnio pojawił się jako wysoki rangą amerykański-turned-Nazi urzędnik John Smith w The Man in the High Castle, a także jako Lord Melbourne w Victoria.
.