A diploma megszerzése után Sewellnek Judi Dench hozott össze egy ügynököt, aki még a Central School of Speech and Drama alatt rendezte őt egy darabban. Az áttörést 1993 hozta meg számára, amikor Michael Winner Piszkos hétvége című filmjében a kellemetlen Tim szerepét játszotta el. Winner azután választotta őt, hogy látta őt egy darabban a Criterion Színházban. Szintén 1993-ban Sewell szerepelt George Eliot Middlemarch című művének BBC-sorozatában, a színpadon pedig Tom Stoppard Arcadia című darabjában a The Royal National Theatre-ben (Lyttelton). Filmes munkái közé tartozik az 1995-ös Cold Comfort Farm, John Schlesinger rendezésében, John Murdoch főszerepe a Dark City című sci-fi filmben 1998-ban, az Amazing Grace, Az illuzionista és Nancy Meyers The Holiday című romantikus vígjátéka. Az Amazing Grace William Wilberforce politikai harcát dolgozza fel a rabszolgaság eltörléséért Nagy-Britanniában, Sewell pedig Wilberforce kampánytársát, Thomas Clarksont alakítja. Sewell gazemberszerepeiről ismert, például az Egy lovag meséje, A Zorro legendája, az Áldott legyen a gyermek, a Trója Helénája és Az illuzionista című filmekben. Boldogtalanságáról beszélt emiatt, mondván, hogy ” nem akar újra rosszfiút játszani”. “Mindenkinek megvan a maga dolga, amit meg kell kerülnie” – jegyzi meg Sewell. “Nálam úgy van, hogy oké, hogyan tudom ezt a 19. századi felsőosztálybeli rosszfiút mássá és érdekessé tenni?”
2008-ban Sewell feltűnt az HBO John Adams című minisorozatában Alexander Hamilton szerepében. 2008-ban a BBC Charles II: The Power and The Passion című BBC-sorozatában II. Károly alakításáért a kritikusok dicsérték. A sorozat szereplői között volt Ian McDiarmid, Helen McCrory, Rupert Graves és Shirley Henderson, és a király életét a száműzetésben töltött utolsó napjaitól haláláig ölelte fel. Társszereplője volt a Nancy letöltése című ellentmondásos filmnek, amelyet 2009. június 5-én mutattak be. A 2008-as Sundance Filmfesztiválon a közönség kisétált a vetítésről, és 2008 nyarán még mindig bizonytalan volt az esetleges mozibemutató. A viták ellenére Sewell továbbra is kitartóan támogatja a filmet. “Ez egy olyan film, amire nagyon büszke vagyok, akár úgy gondolja, hogy megbukik, akár sikeres, akár tetszik, akár nem tetszik. Büszke vagyok rá, hogy szerepelhetek benne.” 2006 & 2009 között a BBC Rádióban Sewell Russell Thorndike Doctor Syn történeteit olvasta fel – egy 18. századi pap, kalandor, csempész és kalóz kalandjait.” Bár Sewell leginkább a kosztümös drámákban végzett munkájáról ismert, a modern darabokban a “nyakkendő nélküli” szerepeket kedveli, mint például Petruchio szerepét a BBC 2005-ös változatában, Shakespeare A cickány megzabolázásában. Ezt a ShakespeaRe-Told sorozat részeként mutatták be, és a szerepért a 2006-os BAFTA televíziós díjátadón a legjobb színésznek járó jelölést kapta. A történet modern újragondolásában a cselekmény a 17. századi olaszországi Padovából a 21. századi Londonba helyeződik át. Ez a produkció volt a negyedik alkalom, hogy Sewell Shakespeare-darabon alapuló műben játszott, mióta hivatásos színész lett: korábban 1995-ben Hotspurt alakította a IV. Henrik első részében, 1996-ban Fortinbrast a Hamletben, 1999-ben pedig a Macbeth címszerepét. A szerepben újra találkozott II. Károly sztárjával, Shirley Hendersonnal is.
2006 júniusától júliusáig szerepelt Tom Stoppard legújabb darabjának, a Rock ‘n’ Rollnak a bemutatójában és első előadásában a Royal Court Theatre-ben, 2006 júliusától novemberéig pedig a Duke of York’s Theatre-ben. A darab kritikai és kereskedelmi sikert aratott, teltházzal játszották, és számos díjat és jelölést gyűjtött be, többek között Sewell megnyerte a legjobb színész kategóriában a The Evening Standard Awards, a The Critics’ Circle Awards és a The Olivier Awards díjait.
Ian Fleming James Bond könyveiből tizenegyet rögzített 36 CD-n a Collins számára. Továbbra is dolgozik filmben, televízióban és színházban, a CBS Eleventh Hour című tévésorozatában Dr. Jacob Hood főszerepét alakítja. 2009 novemberében fejezte be A Föld pillérei című minisorozat forgatását, amelyet 2010-ben mutattak be a televízióban. 2010-ben a BBC One Zen című drámasorozatában Michael Dibdin bestseller regényei alapján Aurelio Zen olasz nyomozót alakította. A három epizódot Rómában forgatták, és 2011. január elején mutatták be a BBC One-on. A sorozatot a BBC mindössze egy évad után törölte. Volt egy kisebb szerepe a The Tourist című filmben is, amelyben szintén Angelina Jolie és Johnny Depp játszott, és amely 2010-ben került a mozikba. Az Abraham Lincoln című filmben a főszereplő vámpírt, Adamet alakította: Vámpírvadász című filmben, amelyet New Orleansban forgattak és 2012 júniusában mutattak be.
Sewell játszotta az Ethics Man szerepét a Darkside-ban, Tom Stoppard 2013-as rádiójátékában, amely a Pink Floyd The Dark Side of the Moon című albumán alapul. Sewell Dwayne Johnson társszereplője volt Autolycus szerepében a 2014 júliusában bemutatott Hercules című filmben. 2015-ben Sewell hangját adta Sir Claude, egy elvadult macska szerepében a Blinky Bill the Movie-ban. Sewell legutóbb a The Man in the High Castle című filmben John Smith magas rangú amerikai náci tisztviselőként, valamint a Victoria című filmben Lord Melbourne szerepében tűnt fel.