Après avoir obtenu son diplôme, Sewell se voit attribuer un agent par Judi Dench, qui l’avait dirigé dans une pièce alors qu’il était à la Central School of Speech and Drama. Sa percée a lieu en 1993, année où il joue le rôle du désagréable Tim dans le film Dirty Weekend de Michael Winner. Winner l’a choisi après l’avoir vu dans une pièce de théâtre au Criterion Theatre. Toujours en 1993, Sewell joue dans la série de la BBC Middlemarch de George Eliot et sur scène dans la pièce Arcadia de Tom Stoppard au Royal National Theatre (Lyttelton). Au cinéma, il a joué dans Cold Comfort Farm, réalisé par John Schlesinger en 1995, le rôle principal de John Murdoch dans le film de science-fiction Dark City en 1998, Amazing Grace, The Illusionist et la comédie romantique The Holiday de Nancy Meyers. Amazing Grace traite du combat politique de William Wilberforce pour l’abolition de l’esclavage en Grande-Bretagne, Sewell jouant le rôle du co-campagnard de Wilberforce, Thomas Clarkson. Sewell est connu pour ses rôles de méchants, notamment dans A Knight’s Tale, The Legend of Zorro, Bless the Child, Helen of Troy et The Illusionist. Il a fait part de son mécontentement à ce sujet, déclarant qu’il « ne veut plus jouer un méchant ». « Tout le monde a son truc qu’il doit contourner », note Sewell. « Avec moi, c’est genre ok, comment puis-je rendre ce méchant de la classe supérieure au 19ème siècle différent et intéressant ? »
En 2008, Sewell est apparu dans la mini-série de HBO John Adams dans le rôle d’Alexander Hamilton.Il a reçu des éloges de la critique pour son interprétation de Charles II dans la série de la BBC Charles II : The Power and The Passion. Le casting de la série comprenait Ian McDiarmid, Helen McCrory, Rupert Graves et Shirley Henderson et couvrait la vie du roi, de ses derniers jours d’exil à sa mort. Il a joué dans le film controversé Downloading Nancy, qui est sorti le 5 juin 2009. Au festival du film de Sundance en 2008, les spectateurs ont quitté la projection et, à l’été 2008, toute sortie en salle était encore incertaine. En dépit de la controverse, Sewell continue de soutenir le film avec ferveur. « C’est un film dont je suis très fier, que l’on considère qu’il échoue ou qu’il réussisse, qu’on l’aime ou qu’on ne l’aime pas. Je suis fier d’en faire partie. » Entre 2006 & 2009, sur BBC Radio, Sewell a lu les histoires de Russell Thorndike sur le Docteur Syn – les aventures d’un ecclésiastique, d’un aventurier, d’un contrebandier et d’un pirate du 18e siècle.Bien qu’il soit surtout connu pour son travail dans les drames en costumes, Sewell préfère les rôles « sans cravate » dans les pièces modernes, comme le rôle de Petruchio dans la version 2005 de la BBC de La Mégère apprivoisée de Shakespeare. Cette version a été diffusée dans le cadre de la série ShakespeaRe-Told, et le rôle lui a valu une nomination comme meilleur acteur aux BAFTA Television Awards 2006. Dans cette relecture moderne de l’histoire, l’action se déroule de Padoue, en Italie, au XVIIe siècle, à Londres, au XXIe siècle. Cette production marquait la quatrième fois que Sewell jouait dans une œuvre basée sur une pièce de Shakespeare depuis qu’il est devenu acteur professionnel : il avait déjà interprété Hotspur dans Henry IV, 1ère partie en 1995, Fortinbras dans Hamlet en 1996 et le rôle-titre dans Macbeth en 1999. Ce rôle lui a également permis de retrouver sa co-star Shirley Henderson dans Charles II.
Il a joué dans la première et la première représentation de la dernière pièce de Tom Stoppard, Rock ‘n’ Roll, au Royal Court Theatre de juin à juillet 2006 et au Duke of York’s Theatre de juillet à novembre 2006. La pièce a été un succès critique et commercial, jouant à guichets fermés et recueillant plusieurs prix et nominations, notamment des victoires pour Sewell dans la catégorie du meilleur acteur aux Evening Standard Awards, The Critics’ Circle Awards et The Olivier Awards.
Il a enregistré onze des livres de Ian Fleming sur James Bond sur 36 CD pour Collins. Il continue à travailler pour le cinéma, la télévision et le théâtre, jouant le rôle principal du Dr Jacob Hood dans la série télévisée Eleventh Hour de CBS. Il a terminé le tournage en novembre 2009 d’une mini-série intitulée The Pillars of the Earth, qui a été diffusée à la télévision en 2010. En 2010, il a joué le rôle du détective italien Aurelio Zen, basé sur les romans à succès de Michael Dibdin, pour la série dramatique Zen de BBC One. Les trois épisodes ont été tournés à Rome et diffusés sur BBC One début janvier 2011. La série a été annulée par la BBC après une seule saison. Il a également joué un petit rôle dans le film The Tourist, avec Angelina Jolie et Johnny Depp, sorti dans les salles en 2010. Il a joué le rôle du vampire principal, Adam, dans le film Abraham Lincoln : Vampire Hunter, qui a été tourné à la Nouvelle-Orléans et est sorti en juin 2012.
Sewell a joué le rôle de Ethics Man dans Darkside, le drame radiophonique de Tom Stoppard de 2013 basé sur l’album The Dark Side of the Moon de Pink Floyd. Sewell a partagé la vedette avec Dwayne Johnson, dans le rôle d’Autolycus, dans le film Hercule, qui est sorti en juillet 2014. En 2015, Sewell a interprété le rôle de Sir Claude, un chat sauvage, dans Blinky Bill the Movie. Sewell est apparu plus récemment dans le rôle d’un haut fonctionnaire américain devenu nazi, John Smith, dans L’homme dans le haut château, et dans celui de Lord Melbourne dans Victoria.