In Shakespeares Romeo en Julia vraagt Julia zich af: “What’s in a name? Wat wij een roos noemen, zou bij elke andere naam even zoet ruiken.” Ze lijkt het belang van namen te onderschatten, maar het stuk illustreert hoe belangrijk namen zijn als het gaat om de manier waarop iets wordt gezien en behandeld. De hele tragedie die Romeo en Julia overkomt, wordt veroorzaakt door vooroordelen die voortkomen uit hun namen.
Moet ziekte die nauw samenhangt met, en waarschijnlijk veroorzaakt wordt door, antineutrofe cytoplasmatische auto-antilichamen (ANCA’s) de naam ANCA-ziekte krijgen (gediagnosticeerd worden als) ANCA-ziekte (vergelijkbaar met antiglomerulaire keldermembraanziekte), ANCA vasculitis (vergelijkbaar met IgA vasculitis), of antineutrofiel cytoplasmatisch auto-antilichaam-geassocieerde vasculitis (AAV) zoals aanbevolen door de 2012 Herziene Internationale Chapel Hill Consensus Conference Nomenclatuur van Vasculitiden (CHCC 2012) (1)?
Syndromale namen op basis van verschillende klinisch-pathologische manifestaties van ANCA-ziekte werden ook gedefinieerd door de CHCC 2012 (d.w.z, microscopische polyangiitis , granulomatose met polyangiitis , en eosinofiele granulomatose met polyangiitis ) (1). De CHCC 2012 stelde voor dat zowel het serotype als het klinisch-pathologische fenotype in een diagnose moeten worden opgenomen (bijvoorbeeld meyeloperoxidase-antineutrofe cytoplasmatische antilichamen (MPO)-ANCA GPA, PR3-ANCA GPA, ANCA-negatieve MPA, enz. Sommigen hebben er echter voor gepleit dat het serotype alleen voldoende is voor een diagnose en meer houvast voor het management biedt dan het klinisch-pathologische fenotype (2, 3) en dat de serologie beter dan het fenotype correleert met genetische factoren die verband houden met de pathogenese (4). Zelfs in de korte tijd die is verstreken sinds de publicatie van de CHCC 2012, heeft de verdere opheldering van de pathogenese en de genetische basis van de ziekte van ANCA de behoefte aan het voorzichtige adjectief “geassocieerd” verminderd. In feite wordt in sommige klinische settings in de Verenigde Staten vaker de term ANCA-ziekte gebruikt dan AAV. Dit voorkomt ook verwarring tussen AAV in de vasculitiscontext en het standaardgebruik van AAV als afkorting voor adeno-geassocieerde virusvectoren die bij genetische therapie worden gebruikt. Ongeacht welke naam wordt gebruikt voor het klinische fenotype, is het opnemen van het serotype in de diagnose belangrijk (bv. MPO-ANCA GPA, PR3-ANCA MPA, ANCA-negatieve EGPA).
Tabel 1 toont enkele van de verschillen tussen MPO-ANCA ziekte en PR3-ANCA ziekte. Vanuit klinisch oogpunt is het belangrijkste verschil de hogere frequentie van recidieven die optreedt bij PR3-ANCA-ziekte na inductie van remissie (2, 3). Het grootste verschil in symptomen is de hogere frequentie van oor-, neus- en keelmanifestaties bij patiënten met de ziekte van PR3-ANCA, hoewel oor-, neus- en keelbetrokkenheid bij alle fenotypen en serotypen van de ziekte van ANCA voorkomt (2). Figuur 1 toont de relatie tussen de klinisch-pathologische fenotypen van ANCA-ziekte met MPO-ANCA en PR3-ANCA in de context van patiënten met halvemaanvormige GN (CGN). Nier-beperkte ANCA-ziekte is in dit diagram inbegrepen bij MPA. Naast ANCA-ziekte kunnen patiënten met CGN ook anti-GBM-ziekte of immuuncomplexziekte als oorzaak voor CGN hebben. De grootte van de verschillende immunopathologische categorieën vertegenwoordigt de relatieve frequentie van deze categorieën onder patiënten met CGN in het zuidoosten van de Verenigde Staten. In deze geografische locatie komt MPO-ANCA CGN vaker voor dan PR3-ANCA CGN (2), en anti-GBM CGN komt minder vaak voor dan ANCA CGN of immuuncomplex CGN. De overlappingen van de immunopathologische domeinen wijzen op de gelijktijdigheid van meer dan één immunopathologische categorie bij dezelfde patiënt. Bijvoorbeeld, ongeveer 25% tot 30% van de patiënten met anti-GBM CGN zijn ANCA-positief, gewoonlijk voor MPO-ANCA. Merk op dat een klein deel van de patiënten met ANCA-ziekte zowel MPO-ANCA als PR3-ANCA heeft, wat het vaakst voorkomt bij door geneesmiddelen veroorzaakte ANCA-ziekte (bv. secundair aan hydralazine, propylthiouracil, levamisole in cocaïne, enz.) (5). De gekleurde gebieden geven de verdeling weer van de klinisch-pathologische fenotypes van de ANCA-ziekte ten opzichte van de ANCA-specificiteit in het zuidoosten van de Verenigde Staten. Het is belangrijk te erkennen dat deze verhoudingen verschillen op verschillende geografische locaties. In de Verenigde Staten en Europa komen MPO-ANCA-ziekte en MPA vaker voor in het zuiden, en PR3-ANCA-ziekte en GPA vaker in het noorden (6). In Azië komt MPO-ANCA-ziekte veel vaker voor dan PR3-ANCA-ziekte, zelfs bij patiënten met GPA (6).
Figuur 1.
De cirkels in zwart geven de relatieve verhoudingen weer van patiënten met halvemaanvormige GN veroorzaakt door antineutrofiele cytoplasmatische auto-antilichaamziekte (ANCA), antiglomerulaire keldermembraanziekte of immuuncomplexziekte in het zuidoosten van de Verenigde Staten. Merk op dat de overlappingen wijzen op gelijktijdigheid van meer dan één oorzaak. De gekleurde ovalen geven aan hoe vaak patiënten met verschillende fenotypes van ANCA-ziekte aanwijzingen hebben voor een of meer van de immunopathologische categorieën.
Gezien het feit dat zowel het ANCA-serotype als het klinisch-pathologische fenotype nuttige informatie verschaffen over wat er gebeurt en wat er bij patiënten zal gebeuren, moeten, indien mogelijk, aanduidingen voor beide in een diagnose worden opgenomen (bijv, MPO-ANCA GPA).
Wat is de differentiële diagnose voor de ziekte van ANCA?
De diagnose van de ziekte van ANCA vereist dat deze wordt onderscheiden van andere vormen van GN en small vessel vasculitis (SVV) die tekenen en symptomen kunnen veroorzaken die niet te onderscheiden zijn van die van de ziekte van ANCA (7). Een patiënt met GN en purpura (figuur 2) kan bijvoorbeeld MPA, GPA, IgA vasculitis (voorheen Henoch-Schönlein purpura), cryoglobulinemische vasculitis, of andere vormen van SVV hebben die purpurische leukocytoclastische angiitis in de huid kunnen veroorzaken. Zelfs nietvasculitisziekten, zoals hemolytisch uremisch syndroom en atheromateuze cholesterolembolie, kunnen SVV imiteren met acute nierschade, hematurie, proteïnurie en cutane laesies ten gevolge van vasculaire occlusie. Tabel 2 geeft een vergelijking van waarschijnlijke tekenen, symptomen en laboratoriumwaarnemingen die kunnen helpen onderscheid te maken tussen ziekten die in de differentiële diagnose voor ANCA-ziekte staan.
Figuur 2.
Purpura in de onderste extremiteit wijst op een vorm van vasculitis met kleine bloedvaten.
Veroorzaakt ANCA ziekte?
Er zijn sterke klinische, in vitro en in vivo diermodellen die aantonen dat MPO-ANCA ziekte veroorzaakt (8). Er is vergelijkbaar klinisch en in vitro bewijs dat PR3-ANCA ziekte veroorzaakt, hoewel er geen overtuigend diermodel van PR3-ANCA-geïnduceerde ziekte is ontwikkeld. Het ontbreken van een experimenteel diermodel kan verband houden met het verschil in de biologie van PR3 bij dieren in vergelijking met mensen. Als PR3-ANCA’s pathogeen zijn, suggereren genetische studies dat bij het pathogene mechanisme andere mediatorenpaden betrokken kunnen zijn dan bij MPO-ANCA-geïnduceerde ziekte (4).
Een muismodel van ANCA-ziekte dat wordt geproduceerd door anti-MPO-antilichamen intraveneus bij muizen in te spuiten, ondersteunt een pathogeen mechanisme dat aanvankelijk ANCA-geïnduceerde activering van geprimede neutrofielen inhoudt door Fc-receptor-engagement door ANCA-gebonden antigenen, gevolgd door activering van de alternatieve complementroute door factoren die vrijkomen uit geactiveerde neutrofielen. C5a engagement van C5a-receptoren op neutrofielen genereert een ontstekingsversterkende lus die meer neutrofielen en monocyten aantrekt en activeert (8). Dit proces vindt plaats op duizenden plaatsen in talrijke kleine vaten, meestal in meerdere organen. Elke acute laesie ontwikkelt zich in 1 of 2 weken tot een chronische laesie met monocyten, macrofagen en lymfocyten die de neutrofielen vervangen, gevolgd door littekenvorming. Totdat remissie is geïnduceerd, blijven zich nieuwe acute laesies vormen die de totale weefselschade doen toenemen. Het resultaat hangt dus af van hoe snel en doeltreffend het ontstaan van nieuwe acute laesies kan worden voorkomen.
Hoe moet de ziekte van ANCA worden behandeld?
Als de ziekte van ANCA door ANCA wordt veroorzaakt en als het letsel door acute ontsteking wordt gemedieerd, zijn therapieën nodig die het circulerende ANCA elimineren en de acute ontsteking onderdrukken. In het verleden werd de ziekte van ANCA behandeld met verschillende regimes van hoge doses corticosteroïden en cytotoxische immunosuppressieve behandelingen (9). De keerzijde van deze behandeling zijn de vele bijwerkingen, vooral het verhoogde risico op morbiditeit en mortaliteit door infecties (10). Dankzij de ontdekking van ANCA, dat heeft bijgedragen tot de identificatie en classificatie van patiënten voor klinische proeven en meer gerichte therapeutische benaderingen heeft voorgesteld, zijn er gestage verbeteringen opgetreden op het gebied van inductie en behoud van remissie, preventie en behandeling van recidief en vermindering van ongewenste voorvallen bij patiënten met ANCA-ziekte (9).
Bij patiënten die afhankelijk zijn van dialyse of ernstige nierinsufficiëntie of longbloeding hebben, kan remissie worden geïnduceerd met een regime van methylprednisolon, cyclofosfamide (oraal of intraveneus), en plasmaferese samen met een prednisonkuur. Als een patiënt minder ernstige nierziekten heeft en geen longbloeding, is een kuur van methylprednisolon, cyclofosfamide en prednison zonder plasmaferese geschikt. Rituximab (een mAb dat zich richt tegen B-cellen) is niet inferieur gebleken aan cyclofosfamide voor de inductie van remissie (11, 12) en is dus een optie als dit uitvoerbaar is.
Remissie kan worden gehandhaafd met lage doses glucocorticoïden plus aanvullende therapie met azathioprine, rituximab, of mycofenolaatmofetil. Rituximab kan doeltreffender zijn dan azathioprine om herval te voorkomen (13). Voortdurend gebruik van cyclofosfamide na inductie van remissie verhoogt het risico op bijwerkingen (10). PR3-ANCA-patiënten hebben vaker refractaire ziekte dan MPO-ANCA-patiënten, en zij kunnen een langer of gewijzigd inductieregime nodig hebben (bv. overschakelen van cyclofosfamide op rituximab of toevoegen van plasmaferese) (14). Na 12 tot 18 maanden in remissie moet de onderhoudsimmunosuppressie worden gestaakt, hoewel de patiënten voldoende follow-up moeten krijgen om een terugkeer van de ziekte op te sporen. Als een patiënt langer dan 4 maanden dialyse-afhankelijk is of als de toxiciteitsrisico’s te hoog zijn, moet de immunosuppressie worden gestaakt.
In klinisch onderzoek worden nog steeds effectievere en minder toxische regimes geïdentificeerd met bestaande therapieën en met nieuwe therapieën die zijn geïdentificeerd in basis- en translationeel onderzoek naar de ziekte van ANCA (9). Bijvoorbeeld, avacopan (ook bekend als CCX168), een oraal toegediend klein molecuul dat de binding van C5a met de C5aR op neutrofielen remt, bleek de inductie van GN door anti-MPO antilichamen bij muizen te voorkomen (15). Op basis van deze waarneming werd in een recente gerandomiseerde, placebogecontroleerde studie de werkzaamheid van avacopan bij de behandeling van menselijke ANCA-ziekte geëvalueerd. Avacopan verving effectief hoge doses glucocorticoïden voor de inductie van remissie bij patiënten met de ziekte van ANCA, met een lagere incidentie van glucocorticoïde bijwerkingen (16).
Naarmate onze kennis van ANCA-ziekte blijft toenemen, zullen er verdere verbeteringen komen in de diagnose, monitoring en behandeling van patiënten met ANCA-ziekte, ongeacht de naam die we voor de ziekte kiezen.
“September 2017 (Vol. 9, Number 9)”
1. Jennette JC, et al. 2012 Revised International Chapel Hill Consensus Conference Nomenclature of Vasculitides. Arthritis Rheum 2013; 65:1-11.
2. Lionaki S, et al. Classification of antineutrophil cytoplasmic autoantibody vasculitides: De rol van antineutrofiel cytoplasmatisch auto-antilichaam specificiteit voor myeloperoxidase of proteinase 3 in ziekteherkenning en prognose. Arthritis Rheum 2012; 64:3452-3462.
3. Cornec D, et al. ANCA-geassocieerde vasculitis-klinisch nut van het gebruik van ANCA-specificiteit om patiënten te classificeren. Nat Rev Rheumatol 2016; 12:570-579.
4. Merkel PA, et al. Identificatie van functionele en expressiepolymorfismen geassocieerd met risico voor antineutrofiel cytoplasmatisch autoantibody-geassocieerde vasculitis. Arthritis Rheumatol 2017; 69:1054-1066.
5. Pendergraft WF, 3e, Niles JL. Trojaanse paarden: Drug culprits associated with antineutrophil cytoplasmic autoantibody (ANCA) vasculitis. Curr Opin Rheumatol 2014; 26:42-49.
6. Scott DG, Watts RA. Epidemiologie en klinische kenmerken van systemische vasculitis. Clin Exp Nephrol 2013; 17:607-610.
7. Jennette JC, Falk RJ. Small vessel vasculitis. N Engl J Med 1997; 337:1512-1523.
8. Jennette JC, Falk RJ. Pathogenese van antineutrofiele cytoplasmatische autoantilichaam-gemedieerde ziekte. Nat Rev Rheumatol 2014; 10:463-473.
9. Jayne D, Rasmussen N. Vijfentwintig jaar samenwerking in de Europese Unie op het gebied van ANCA-geassocieerd vasculitisonderzoek. Nephrol Dial Transplant 2015; 30 1:i1-i7.
10. McGregor JG, et al. Adverse events and infectious burden, microbes and temporal outline from immunosuppressive therapy in antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis with native renal function. Nephrol Dial Transplant 2015; 30:i171-i181.
11. Jones RB, et al. Rituximab versus cyclofosfamide in ANCA-geassocieerde renale vasculitis. N Engl J Med 2010; 363:211-220.
12. Stone JH, et al. Rituximab versus cyclofosfamide voor ANCA-geassocieerde vasculitis. N Engl J Med 2010; 363: 221-232.
13. Guillevin L, et al. Rituximab versus azathioprine voor onderhoud bij ANCA-geassocieerde vasculitis. N Engl J Med 2014; 371:1771-1780.
14. Miloslavsky EM, et al. Klinische uitkomsten van remissie-inductietherapie voor ernstige antineutrofe cytoplasmatische antilichaam-geassocieerde vasculitis. Arthritis Rheum 2013; 65:2441-2449.