OrmoniModifica
I regolatori principali dello sviluppo del seno sono gli ormoni steroidei, estrogeni e progesterone, l’ormone della crescita (GH), soprattutto attraverso il suo prodotto secretorio, il fattore di crescita insulino-simile 1 (IGF-1), e la prolattina. Questi regolatori inducono l’espressione di fattori di crescita, come l’anfiregulina, il fattore di crescita epidermico (EGF), l’IGF-1 e il fattore di crescita dei fibroblasti (FGF), che a loro volta hanno ruoli specifici nella crescita e maturazione del seno.
Nella pubertà, l’ormone di rilascio delle gonadotropine (GnRH) viene secreto in modo pulsatile dall’ipotalamo. Il GnRH induce la secrezione delle gonadotropine, l’ormone follicolo-stimolante (FSH) e l’ormone luteinizzante (LH), dall’ipofisi. Le gonadotropine secrete viaggiano attraverso il flusso sanguigno fino alle ovaie e innescano la secrezione di estrogeni e progesterone in quantità fluttuanti durante ogni ciclo mestruale. L’ormone della crescita (GH), che viene secreto dall’ipofisi, e il fattore di crescita insulino-simile 1 (IGF-1), che viene prodotto nel corpo in risposta al GH, sono ormoni mediatori della crescita. Durante lo sviluppo prenatale, l’infanzia e la fanciullezza, i livelli di GH e IGF-1 sono bassi, ma aumentano progressivamente e raggiungono un picco nella pubertà, con un aumento da 1,5 a 3 volte della secrezione pulsatile di GH e un aumento di 3 volte o più nei livelli sierici di IGF-1 che possono verificarsi in questo periodo. Nella tarda adolescenza e nella prima età adulta, i livelli di GH e IGF-1 diminuiscono significativamente e continuano a diminuire per tutto il resto della vita. Si è scoperto che sia gli estrogeni che il GH sono essenziali per lo sviluppo del seno nella pubertà – in assenza di uno dei due, non ci sarà sviluppo. Inoltre, la maggior parte del ruolo del GH nello sviluppo del seno è stato trovato per essere mediato dalla sua induzione della produzione e della secrezione di IGF-1, come la somministrazione di IGF-1 recupera lo sviluppo del seno in assenza di GH. L’induzione da parte del GH della produzione e della secrezione di IGF-1 avviene in quasi tutti i tipi di tessuto del corpo, ma soprattutto nel fegato, che è la fonte di circa l’80% dell’IGF-1 circolante, così come localmente nei seni. Sebbene l’IGF-1 sia responsabile della maggior parte del ruolo del GH nel mediare lo sviluppo del seno, si è scoperto che anche il GH stesso ha un ruolo diretto di aumento, poiché aumenta l’espressione del recettore degli estrogeni (ER) nel tessuto stromale (connettivo) del seno, mentre l’IGF-1, al contrario, non lo fa. Oltre al fatto che gli estrogeni e il GH/IGF-1 sono entrambi essenziali per lo sviluppo puberale del seno, essi sono sinergici nel portarlo a termine.
Nonostante l’apparente necessità della segnalazione del GH/IGF-1 nello sviluppo puberale del seno, tuttavia, le donne con la sindrome di Laron, in cui il recettore dell’ormone della crescita (GHR) è difettoso e insensibile al GH e i livelli sierici di IGF-1 sono molto bassi, la pubertà, compreso lo sviluppo del seno, è ritardata, anche se la piena maturità sessuale è sempre raggiunta alla fine. Inoltre, lo sviluppo e le dimensioni del seno sono normali (anche se in ritardo) nonostante l’insufficienza dell’asse GH/IGF-1, e in alcuni casi i seni possono essere effettivamente grandi rispetto alle dimensioni del corpo. I seni relativamente grandi nelle donne con la sindrome di Laron sono stati suggeriti per essere a causa di un aumento della secrezione di prolattina (che è noto per produrre l’ingrandimento del seno) causato da un fenomeno di deriva dalle cellule somatomammotrofe nella ghiandola pituitaria con una elevata secrezione di GH. Un modello animale della sindrome di Laron, il topo knockout GHR, mostra una crescita duttale gravemente compromessa a 11 settimane di età. Tuttavia, entro 15 settimane, lo sviluppo duttale ha raggiunto quello dei topi normali e i dotti si sono completamente distribuiti in tutto il cuscinetto di grasso mammario, anche se i dotti rimangono più stretti di quelli dei topi wild-type. In ogni caso, i topi femmina GHR knockout possono allattare normalmente. Come tale, è stato detto che i fenotipi delle donne con la sindrome di Laron e dei topi knockout GHR sono identici, con dimensioni corporee diminuite e maturazione sessuale ritardata accompagnata da una normale lattazione. Questi dati indicano che livelli circolanti molto bassi di IGF-1 possono comunque consentire il pieno sviluppo puberale del seno.
Lo sviluppo del seno durante la fase prenatale della vita è indipendente dal sesso biologico e dagli ormoni sessuali. Durante lo sviluppo embrionale, le gemme del seno, in cui si formano reti di tubuli, sono generate dall’ectoderma. Questi tubuli rudimentali diventeranno alla fine i dotti lattiferi maturi, che collegano i lobuli (contenitori del latte) del seno, ammassi di alveoli simili a grappoli, ai capezzoli. Fino alla pubertà, le reti di tubuli delle gemme mammarie rimangono rudimentali e quiescenti, e il seno maschile e femminile non mostrano alcuna differenza. Durante la pubertà nelle femmine, gli estrogeni, in combinazione con GH/IGF-1, attraverso l’attivazione di ERα specificamente (e in particolare non ERβ o GPER), causano la crescita e la trasformazione dei tubuli nel sistema duttale maturo delle mammelle. Sotto l’influenza degli estrogeni, i dotti germogliano e si allungano, e le gemme terminali (TEB), strutture bulbose all’estremità dei dotti, penetrano nel cuscinetto di grasso e si ramificano man mano che i dotti si allungano. Questo continua fino a formare una rete ad albero di dotti ramificati che è incorporata e riempie l’intero cuscinetto di grasso del seno. Oltre al suo ruolo nel mediare lo sviluppo dei dotti, gli estrogeni causano la crescita del tessuto stromale e l’accumulo di tessuto adiposo (grasso), così come l’aumento delle dimensioni del complesso areolare del capezzolo.
Il progesterone, insieme a GH/IGF-1 in modo simile agli estrogeni, influenza lo sviluppo dei seni durante la pubertà e anche dopo. In misura minore rispetto agli estrogeni, il progesterone contribuisce allo sviluppo dei dotti in questo periodo, come evidenziato dai risultati che i topi knockout del recettore del progesterone (PR) o i topi trattati con l’antagonista PR mifepristone mostrano un ritardo (anche se alla fine normale, a causa di estrogeni che agiscono da soli) crescita duttale durante la pubertà e dal fatto che il progesterone è stato trovato per indurre la crescita duttale da solo nella ghiandola mammaria del topo principalmente attraverso l’induzione dell’espressione di anfiregulina, lo stesso fattore di crescita che estrogeni principalmente induce a mediare le sue azioni sullo sviluppo duttale. Inoltre, il progesterone produce un modesto sviluppo lobuloalveolare (formazione di gemme alveolari o sidebranching duttale) a partire dalla pubertà, in particolare attraverso l’attivazione di PRB (e in particolare non PRA), con crescita e regressione degli alveoli che si verificano in una certa misura con ogni ciclo mestruale. Tuttavia, solo gli alveoli rudimentali si sviluppano in risposta ai livelli pre-gravidanza di progesterone ed estrogeni, e lo sviluppo lobuloalveolare rimarrà in questa fase fino a quando la gravidanza si verifica, se lo fa. Oltre al GH/IGF-1, gli estrogeni sono necessari affinché il progesterone influenzi i seni, poiché gli estrogeni preparano i seni inducendo l’espressione del recettore del progesterone (PR) nel tessuto epiteliale del seno. Contrariamente al caso del PR, l’espressione di ER nel seno è stabile e differisce relativamente poco nei contesti di stato riproduttivo, fase del ciclo mestruale o terapia ormonale esogena.
Durante la gravidanza, si verifica una crescita e maturazione pronunciata del seno in preparazione della lattazione e dell’allattamento. I livelli di estrogeni e progesterone aumentano drammaticamente, raggiungendo livelli alla fine della gravidanza che sono diverse centinaia di volte superiori ai normali livelli del ciclo mestruale. Gli estrogeni e il progesterone causano la secrezione di alti livelli di prolattina dall’ipofisi anteriore, che raggiungono livelli fino a 20 volte superiori ai normali livelli del ciclo mestruale. Anche i livelli di IGF-1 e IGF-2 aumentano drammaticamente durante la gravidanza, a causa della secrezione dell’ormone della crescita placentare (PGH). Un ulteriore sviluppo duttale, ad opera degli estrogeni, di nuovo in congiunzione con GH/IGF-1, si verifica durante la gravidanza. Inoltre, il concerto di estrogeni, progesterone (di nuovo specificamente attraverso PRB), prolattina, e altri lattogeni come il lattogeno placentare umano (hPL) e PGH, in combinazione con GH/IGF-1, così come il fattore di crescita insulino-simile 2 (IGF-2), agendo insieme, mediano il completamento dello sviluppo lobuloalveolare del seno durante la gravidanza. Sia il PR che il recettore della prolattina (PRLR) i topi knockout non riescono a mostrare lo sviluppo lobuloalveolare, e il progesterone e la prolattina sono stati trovati sinergici nel mediare la crescita degli alveoli, dimostrando il ruolo essenziale di entrambi questi ormoni in questo aspetto dello sviluppo del seno. Anche i topi knockout del recettore dell’ormone della crescita (GHR) mostrano uno sviluppo lobuloalveolare fortemente compromesso. Oltre al loro ruolo nella crescita lobuloalveolare, la prolattina e l’hPL agiscono per aumentare le dimensioni del complesso capezzolo-areolare durante la gravidanza. Alla fine del quarto mese di gravidanza, quando la maturazione lobuloalveolare è completa, i seni sono completamente preparati per la lattazione e l’allattamento.
L’insulina, i glucocorticoidi come il cortisolo (e per estensione l’ormone adrenocorticotropo (ACTH)), e gli ormoni tiroidei come la tiroxina (e per estensione l’ormone stimolante la tiroide (TSH) e l’ormone di rilascio della tireotropina (TRH)) svolgono anche ruoli permissivi ma meno ben compresi/scarsamente caratterizzati nello sviluppo del seno sia durante la pubertà che la gravidanza, e sono necessari per il pieno sviluppo funzionale. Si è anche scoperto che la leptina è un fattore importante nello sviluppo delle ghiandole mammarie, ed è stato scoperto che promuove la proliferazione delle cellule epiteliali mammarie.
In contrasto con gli ormoni sessuali femminili, estrogeni e progesterone, gli ormoni sessuali maschili, gli androgeni, come il testosterone e il diidrotestosterone (DHT), sopprimono potentemente l’azione degli estrogeni nel seno. Almeno un modo in cui lo fanno è ridurre l’espressione del recettore degli estrogeni nel tessuto mammario. In assenza di attività androgenica, come nelle donne con sindrome di insensibilità completa agli androgeni (CAIS), modesti livelli di estrogeni (50 pg/mL) sono in grado di mediare un significativo sviluppo del seno, con le donne CAIS che mostrano volumi di seno addirittura superiori alla media. La combinazione di livelli molto più alti di androgeni (circa 10 volte più alti) e livelli molto più bassi di estrogeni (circa 10 volte meno), dovuti alle ovaie nelle femmine che producono elevate quantità di estrogeni ma basse quantità di androgeni e i testicoli nei maschi che producono elevate quantità di androgeni ma basse quantità di estrogeni, sono il motivo per cui i maschi generalmente non crescono seni prominenti o ben sviluppati rispetto alle donne.
Calcitriolo, la forma ormonalmente attiva della vitamina D, agendo attraverso il recettore della vitamina D (VDR), ha, come gli androgeni, è stato segnalato per essere un regolatore negativo dello sviluppo della ghiandola mammaria nei topi, per esempio, durante la pubertà. I topi knockout VDR mostrano uno sviluppo duttale più esteso rispetto ai topi wild-type, così come uno sviluppo precoce della ghiandola mammaria. Inoltre, il knockout del VDR ha anche dimostrato di provocare una maggiore reattività del tessuto della ghiandola mammaria del topo agli estrogeni e al progesterone, che è stata rappresentata da una maggiore crescita cellulare in risposta a questi ormoni. Al contrario, però, è stato trovato che i topi knockout VDR mostrano una ridotta differenziazione duttale, rappresentata da un maggior numero di TEB indifferenziati, e questo risultato è stato interpretato come indicando che la vitamina D può essere essenziale per lo sviluppo lobuloalveolare. Come tale, il calcitriolo, attraverso il VDR, può essere un regolatore negativo dello sviluppo duttale ma un regolatore positivo dello sviluppo lobuloalveolare nella ghiandola mammaria.
Un possibile meccanismo degli effetti regolatori negativi del VDR sullo sviluppo del seno può essere indicato da uno studio sull’integrazione della vitamina D3 nelle donne che ha trovato che la vitamina D3 sopprime l’espressione della cicloossigenasi-2 (COX-2) nel seno, e così facendo, riduce e aumenta, rispettivamente, i livelli di prostaglandina E2 (PGE2) e del fattore di crescita trasformante β2 (TGF-β2), un noto fattore inibitorio nello sviluppo del seno. Inoltre, la soppressione della PGE2 nel tessuto mammario è rilevante perché, attraverso l’attivazione dei recettori delle prostaglandine EP, la PGE2 induce potentemente l’espressione dell’anfiregulina nel tessuto mammario, e l’attivazione dell’EGFR da parte dell’anfiregulina aumenta l’espressione della COX-2 nel tessuto mammario, a sua volta risultante in più PGE2, e quindi, un ciclo sinergico autoperpetuante di amplificazione della crescita dovuta alla COX-2 sembra essere potenzialmente presente nel tessuto mammario normale. Di conseguenza, la sovraespressione di COX-2 nel tessuto delle ghiandole mammarie produce l’iperplasia delle ghiandole mammarie così come lo sviluppo precoce delle ghiandole mammarie nei topi femmina, rispecchiando il fenotipo dei topi knockout VDR, e dimostrando un forte effetto stimolante di COX-2, che è downregolato dall’attivazione VDR, sulla crescita delle ghiandole mammarie. Sempre in accordo, l’attività della COX-2 nei seni è stata trovata positivamente associata al volume del seno nelle donne.
Fattori di crescitaModifica
Estrogeni, progesterone e prolattina, così come GH/IGF-1, producono i loro effetti sullo sviluppo del seno modulando l’espressione locale nel tessuto mammario di un assortimento di fattori di crescita autocrini e paracrini, compreso IGF-1, IGF-2, anfiregulina, EGF, FGF, fattore di crescita degli epatociti (HGF), fattore di necrosi tumorale α (TNF-α), fattore di necrosi tumorale β (TNF-β), fattore di crescita trasformante α (TGF-α), fattore di crescita trasformante β (TGF-β), eregolina, Wnt, RANKL e fattore inibitorio della leucemia (LIF). Questi fattori regolano la crescita cellulare, la proliferazione e la differenziazione attraverso l’attivazione di cascate di segnalazione intracellulare che controllano la funzione cellulare, come Erk, Akt, JNK e Jak/Stat.
Sulla base di ricerche con topi knockout del recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR), l’EGFR, che è il bersaglio molecolare di EGF, TGF-α, anfiregulina ed eregulina, è stato trovato, come il recettore del fattore di crescita insulino-simile-1 (IGF-1R), essenziale per lo sviluppo della ghiandola mammaria. Gli estrogeni e il progesterone mediano lo sviluppo duttale principalmente attraverso l’induzione dell’espressione dell’anfiregulina e quindi l’attivazione a valle dell’EGFR. Di conseguenza, i topi knockout di ERα, anfiregulina e EGFR si copiano fenotipicamente a vicenda per quanto riguarda i loro effetti sullo sviluppo duttale. Sempre in accordo, il trattamento dei topi con anfiregulina o altri ligandi EGFR come TGF-α o heregulina induce lo sviluppo duttale e lobuloalveolare nella ghiandola mammaria del topo, azioni che si verificano anche in assenza di estrogeni e progesterone. Poiché sia l’IGF-1R che l’EGFR sono indipendentemente essenziali per lo sviluppo della ghiandola mammaria, e poiché l’applicazione combinata di IGF-1 ed EGF, attraverso i loro rispettivi recettori, è stata trovata per stimolare sinergicamente la crescita delle cellule epiteliali del seno umano, questi sistemi di fattori di crescita sembrano lavorare insieme nel mediare lo sviluppo del seno.
Livelli elevati di HGF e, in misura minore, di IGF-1 (rispettivamente di 5,4 volte e 1,8 volte), nel tessuto stromale del seno, sono stati trovati nella macromastia, una condizione molto rara di dimensioni estremamente ed eccessivamente grandi del seno. L’esposizione del tessuto stromale del seno macromastico al tessuto epiteliale del seno non macromastico è stato trovato per causare un aumento della morfogenesi alveolare e della proliferazione epiteliale in quest’ultimo. Un anticorpo neutralizzante per HGF, ma non per IGF-1 o EGF, è stato trovato per attenuare la proliferazione del tessuto epiteliale del seno causato dall’esposizione alle cellule stromali del seno macromastico, potenzialmente implicando direttamente HGF nella crescita del seno e l’ingrandimento visto in macromastia. Inoltre, uno studio di associazione genoma-wide ha altamente implicato HGF e il suo recettore, c-Met, nell’aggressività del cancro al seno.