Esempi selezionati di medicina personalizzata nel cancro, CoDxs & Sfide nel campo
La medicina personalizzata coinvolge più della genetica. Anche i fattori sociali, familiari, comportamentali, ambientali ed economici contribuiscono allo sviluppo della malattia e alla resistenza alla terapia. Seguono alcuni esempi. L’acido retinoico all-trans è considerato altamente efficace nel trattamento della leucemia promielocitica acuta grazie all’identificazione del gene di fusione PML-ARRA. Usando un approccio simile, il gene di fusione BCR-ABL è stato trovato utile nel trattamento della leucemia mieloide cronica e nello sviluppo di imatinib. Sulla base dell’identificazione e della caratterizzazione dell’amplificazione erbref-2/HER2, il trastuzumab terapeutico anti-HER2 è stato sviluppato per l’uso nel trattamento del cancro al seno e gastrico. Altri esempi di medicina personalizzata nel cancro includono Herceptin usato per trattare pazienti con cancro al seno femminile che esprimono livelli più alti di HER2, e Gleevec usato nelle leucemie mieloidi croniche (CML) per inibire la tirosina chinasi. Mutazioni nel gene della tirosin-chinasi che influenzano l’espressione di EGFR nel cancro ai polmoni, mutazioni del gene BRAF nel melanoma e traslocazioni EML-ALK nel cancro ai polmoni sono state riportate e hanno implicazioni nella medicina personalizzata. Al contrario, alcune mutazioni genetiche specifiche in diversi tipi di cancro non sono utili nel trattamento del cancro in quanto i pazienti non rispondono alla terapia. Gli esempi includono le mutazioni KRAS e la terapia del fattore di crescita antiepidermico con cetuximab nel cancro colorettale, e il trattamento del tumore polmonare ad alta espressione ERCC con farmaci platinanti nel cancro del polmone. Nei tumori di alcuni pazienti con bassa espressione del citocromo P450 (variante CYP2D2), la risposta al tamoxifene era bassa nei pazienti con cancro al seno positivo per il recettore degli estrogeni. Inoltre, le pazienti con alta espressione del citocromo P450 hanno mostrato effetti collaterali del loro trattamento con tamoxifene. I ricercatori stimano che ci sono 286 geni soppressori del tumore noti e 33 oncogeni noti; molti di questi geni sono presi di mira dall’industria farmaceutica. Qui si sottolinea che il KRAS mutato non è bersagliabile ma attivabile e dovrebbe essere utilizzato nella medicina personalizzata perché ha un impatto sulla scelta del trattamento (essendo un biomarcatore di routine).
Un certo numero di farmaci può essere usato per trattare il cancro in presenza di biomarcatori specifici. Gli esempi includono irinotecan con UGT1A1 come biomarcatore per il cancro colorettale, cetuximab con marcatori EGFR e KRAS per il cancro colorettale e testa e collo, gentifinib con mutazioni EGFR-TK come biomarcatore per NSCLC, busulfan con Ph+ come marcatore per CML, denileukin diftitox con CD24+ come marcatore per il linfoma cutaneo a cellule T, imatinib con Ph+ e C-Kit come marcatori per il CML e i tumori dello stroma gastrointestinale, trastuzumab con sovraespressione di EbR2 come biomarcatore per i tumori del seno e gastrointestinali, mercaptopurina con TPMT come biomarcatore per la leucemia, decatinib con Ph+ come biomarcatore per la leucemia linfoblastica acuta e la CML, tioguanina con TPMT come biomarcatore per la leucemia acuta e la leucemia linfocitica cronica (CLL), erlotinib con EGFR+ come biomarcatore per NSCLC e cancro del pancreas, nilotinib con Ph+ come biomarcatore per la CML, triossido di arsenico con PMAL e RAR-α come biomarcatori per la leucemia mieloide acuta (AML), lapatinib con HER2+ come biomarcatore per il cancro al seno e panitumumab con EGFR e KRAS come biomarcatori per il cancro colorettale e al seno.
La medicina personalizzata coinvolge non solo la personalizzazione del trattamento/farmaco giusto per la persona giusta, ma anche la valutazione della predisposizione alla malattia, a volte diversi anni prima che una malattia sia completamente sviluppata (ad es, prima delle metastasi). Altri aspetti dell’infrastruttura devono ancora essere stabiliti prima che la medicina personalizzata possa essere tradotta in pratica. Per esempio, lo stile “one-size-fits-all” di trattare il cancro è ancora in uso, indipendentemente dal fatto che il trattamento comprenda la chemioterapia o le radiazioni. Un esempio è il farmaco basato sulla genetica, ipilimumab, che è usato nel trattamento del melanoma e ha un tasso di risposta solo dell’11%. Anche un altro farmaco, PLX4032, è inefficace per il trattamento. Sono stati osservati rapporti contraddittori nel trattamento del cancro al colon con la terapia combinata contenente cetuximab, rendendo difficile per i medici prendere decisioni di trattamento.
Il termine ‘companion biomarker’ a volte è usato nel campo della medicina personalizzata per i test basati su biomarcatori che assisteranno un medico nel prendere una decisione di trattamento selezionando un farmaco che è associato al particolare test. Il vantaggio di un tale approccio è che questo disegno di studio richiede solo un piccolo numero di partecipanti per seguire gli effetti del trattamento.
Le sfide nella medicina personalizzata includono l’abbinamento di tecnologie avanzate (genomica, proteomica, epigenomica) con tecniche in silico, la risoluzione dei problemi associati all’eterogeneità tumorale nei profili molecolari dei pazienti, l’interpretazione dei risultati bioinformatici e le questioni etiche associate ai test genetici e l’uso dei risultati nella terapia. Attualmente, non esiste una tecnologia convalidata che si sia dimostrata in grado di integrare in modo efficiente i dati clinici e biomedici provenienti da diversi domini e di fornire conoscenze mirate ai medici in un linguaggio che essi possano seguire. Inoltre, non ci sono linee guida chiare per praticare la medicina personalizzata nel cancro, tranne che nel trattamento di alcuni tipi di tumore selezionati.
Perché la medicina personalizzata abbia completamente successo, gli operatori sanitari – compresi i medici, gli infermieri e i clinici – dovrebbero essere formati e avere familiarità con i più recenti profili molecolari dei campioni di cancro e l’interpretazione dei risultati per l’implementazione nella pratica clinica. La medicina personalizzata e le tecniche di test point-of-care devono soddisfare una serie di vincoli per l’applicabilità nel mondo reale. Le questioni sociali, etiche, legali e normative che circondano l’adozione di un approccio di medicina personalizzata dovrebbero essere discusse dalla comunità sanitaria.
Le sfide selezionate nel campo CoDx includono l’implementazione di CoDx co-sviluppato nell’ambiente clinico, etico e logistico di oggi; incertezza sui percorsi normativi per il test associato alla terapia; e un business case debole per sostenere nel campo. Nonostante gli sforzi fatti dalla FDA, i progressi sono stati lenti.
Di recente ha dimostrato che i pazienti con o senza mutazione PIK3 si comportano diversamente sono sottoposti a cambiamenti di stile di vita e utilizzare farmaci comuni, come l’aspirina, che non è un farmaco mirato e costoso risposta diversamente per il trattamento del cancro al colon. Questo gruppo ha dimostrato che la medicina personalizzata gioca un ruolo importante nella sopravvivenza dei pazienti. Questo studio ha incluso marcatori come PTGS2, AKT fosforilato, KRAS, BRAF, instabilità dei microsatelliti, CpG island methylator phenotype (CIMP) e metilazione del long interspersed nucleotide element-1. Questo studio coinvolge due coorti prospettiche, Nurses Health Study e Health Professional Follow up Study, dove sono state arruolate più di 100.000 persone.
La medicina personalizzata diventa più significativa quando ci rendiamo conto che il singolo tumore possiede le sue caratteristiche uniche in termini di composizione molecolare, microambiente tumorale e la sua interazione con il macchinario ospite. Il programma Cancer Genomic Atlas del NCI sottolinea anche l’importanza delle caratteristiche del tumore e dei campioni di tessuto nella genomica del cancro e la nostra comprensione di come la genomica del cancro stia cambiando il modo in cui ci avviciniamo alla diagnosi e al trattamento del cancro. I tentativi nelle tecnologie a cellule singole possono anche aiutare a caratterizzare l’eterogeneità intratumorale. Vale la pena raccogliere dati sull’eterogeneità tumorale nei registri del cancro in tutto il mondo. La prioritizzazione dei biomarcatori che dovrebbero essere inclusi nei registri dovrebbe essere fatta anche perché il numero di biomarcatori tumorali è così grande che non possono essere inclusi tutti.
In associazione con immunologi internazionali, la metodologia Immunoscore è stata recentemente stabilita da Galon et al. per valutare nella pratica clinica l’infiltrato immunitario. Il tipo, la densità e la posizione delle cellule immunitarie all’interno del tumore influenzano la prognosi del cancro. L’immunoscore può distinguere i tumori isolati da diversi pazienti con lo stesso stadio. L’immunoterapia tumorale ha un potenziale nel trattamento del cancro. Applicando approcci di immunologia tumorale integrativa, si può osservare una visione completa dell’evoluzione del sistema immunitario.
Nell’immunoterapia, le cellule T del paziente (cellule del corpo che sono in grado di riconoscere, attaccare e distruggere gli invasori stranieri) sono geneticamente modificate per uccidere selettivamente le cellule tumorali. Questa applicazione dell’immunoterapia rientra nella medicina personalizzata. Si stanno facendo tentativi per sviluppare vaccini personalizzati. I risultati positivi nella leucemia linfocitica danno speranza a migliaia di pazienti. C’è un potenziale nella genomica del cancro per identificare mutazioni tumorali specifiche nei pazienti che possono essere usate come bersagli nei vaccini contro il cancro per superare i problemi legati agli auto-antigeni.
Con il progresso delle tecnologie e le loro ampie applicazioni nella diagnosi e prognosi del cancro viene usato il termine ‘medicina di precisione’, ma per questo articolo ho usato ‘medicina personalizzata’ e tutta la discussione è basata sul termine medicina personalizzata.