Vybrané příklady personalizované medicíny u rakoviny, CoDxs & Výzvy v oboru
Personalizovaná medicína zahrnuje více než jen genetiku. K rozvoji onemocnění a odolnosti vůči léčbě přispívají také sociální, rodinné, behaviorální, environmentální a ekonomické faktory. Následuje několik příkladů. Kyselina all-trans retinová je považována za vysoce účinnou v léčbě akutní promyelocytární leukemie díky identifikaci fúzního genu PML-ARRA. Pomocí podobného přístupu bylo zjištěno, že fúzní gen BCR-ABL je užitečný při léčbě chronické myelogenní leukemie a při vývoji imatinibu. Na základě identifikace a charakterizace amplifikace erbref-2/HER2 bylo vyvinuto anti-HER2 léčivo trastuzumab pro použití při léčbě rakoviny prsu a žaludku. Mezi další příklady personalizované medicíny v oblasti nádorových onemocnění patří Herceptin používaný k léčbě pacientek s rakovinou prsu, které exprimují vyšší hladiny HER2, a Gleevec používaný u chronických myeloidních leukemií (CML) k inhibici tyrozinkinázy. Byly zaznamenány mutace v genu tyrozinkinázy ovlivňující expresi EGFR u rakoviny plic, mutace genu BRAF u melanomu a translokace EML-ALK u rakoviny plic, které mají význam pro personalizovanou medicínu. Naproti tomu některé specifické genové mutace u různých druhů rakoviny nejsou pro léčbu rakoviny užitečné, protože pacienti na léčbu nereagují. Příkladem jsou mutace KRAS a léčba antiepidermálního růstového faktoru cetuximabem u kolorektálního karcinomu a léčba nádorů plic s vysokou expresí ERCC pomocí platinových léků u karcinomu plic. U nádorů některých pacientů s nízkou expresí cytochromu P450 (varianta CYP2D2) byla odpověď na tamoxifen u pacientek s karcinomem prsu s pozitivními estrogenovými receptory nízká. U pacientek s vysokou expresí cytochromu P450 se navíc projevily vedlejší účinky jejich léčby tamoxifenem. Vědci odhadují, že existuje 286 známých tumor supresorových genů a 33 známých onkogenů; na mnoho z těchto genů se zaměřuje farmaceutický průmysl. Zde je zdůrazněno, že mutovaný KRAS není cílený, ale akční a měl by být využíván v personalizované medicíně, protože má vliv na volbu léčby (je rutinním biomarkerem).
Při přítomnosti specifických biomarkerů lze k léčbě rakoviny použít řadu léčiv. Příkladem je irinotekan s UGT1A1 jako biomarkerem pro kolorektální karcinom, cetuximab s markery EGFR a KRAS pro kolorektální karcinom a karcinom hlavy a krku, gentifinib s mutacemi EGFR-TK jako biomarkerem pro NSCLC, busulfan s Ph+ jako markerem pro CML, denileukin diftitox s CD24+ jako marker pro kožní T-buněčný lymfom, imatinib s Ph+ a C-Kit jako markery pro CML a nádory gastrointestinálního stromatu, trastuzumab s nadměrnou expresí EbR2 jako biomarker pro rakovinu prsu a gastrointestinálního traktu, merkaptopurin s TPMT jako biomarker pro leukemii, dekatinib s Ph+ jako biomarker pro akutní lymfoblastickou leukemii a CML, thioguanin s TPMT jako biomarker pro akutní leukemii a chronickou lymfocytární leukemii (CLL), erlotinib s EGFR+ jako biomarker pro NSCLC a karcinom pankreatu, nilotinib s Ph+ jako biomarker pro CML, oxid arsenitý s PMAL a RAR-α jako biomarkery pro akutní myeloidní leukemii (AML), lapatinib s HER2+ jako biomarker pro karcinom prsu a panitumumab s EGFR a KRAS jako biomarkery pro kolorektální karcinom a karcinom prsu.
Personalizovaná medicína zahrnuje nejen přizpůsobení správné léčby/léku pro správnou osobu, ale také vyhodnocení predispozice k onemocnění, někdy i několik let před plným rozvojem onemocnění (např, před vznikem metastáz). Před zavedením personalizované medicíny do praxe je třeba ještě vytvořit další aspekty infrastruktury. Stále se například používá „univerzální“ styl léčby rakoviny, a to bez ohledu na to, zda léčba zahrnuje chemoterapii nebo ozařování. Příkladem je lék ipilimumab založený na genetice, který se používá při léčbě melanomu a má pouze 11% míru odpovědi. Další lék, PLX4032, je při léčbě rovněž neúčinný. Při léčbě rakoviny tlustého střeva kombinovanou léčbou obsahující cetuximab byly pozorovány rozporuplné zprávy, což lékařům ztěžuje rozhodování o léčbě.
Termín „doprovodný biomarker“ se někdy používá v oblasti personalizované medicíny pro testy založené na biomarkerech, které pomohou lékaři při rozhodování o léčbě výběrem léku, který je s daným testem spojen. Výhodou takového přístupu je, že tento design studie vyžaduje pouze malý počet účastníků pro sledování účinků léčby.
Mezi výzvy v personalizované medicíně patří sladění pokročilých technologií (genomika, proteomika, epigenomika) s technikami in silico, řešení problémů spojených s heterogenitou nádorů v molekulárních profilech pacientů, interpretace výsledků bioinformatiky a etické otázky spojené s genetickým testováním a využitím výsledků v terapii. V současné době neexistuje ověřená technologie, která by prokazatelně efektivně integrovala klinická a biomedicínská data z různých oblastí a poskytovala lékařům cílené poznatky v jazyce, kterým by se mohli řídit. Navíc neexistují žádné jasné pokyny pro praktikování personalizované medicíny u nádorových onemocnění s výjimkou léčby několika vybraných typů nádorů.
Pro úplný úspěch personalizované medicíny by měli být ošetřovatelé – včetně lékařů, sester a klinických pracovníků – vyškoleni a seznámeni s nejnovějšími metodami molekulárního profilování vzorků nádorových onemocnění a interpretací výsledků pro zavedení do klinické praxe. Personalizovaná medicína a techniky testování v místě péče musí splňovat řadu omezení, aby byly použitelné v reálném světě. Sociální, etické, právní a regulační otázky spojené s přijetím přístupu personalizované medicíny by měly být projednány zdravotnickou komunitou.
Vybrané výzvy v oblasti CoDx zahrnují implementaci společně vyvinutých CoDx v dnešním klinickém, etickém a logistickém prostředí; nejistotu ohledně regulačních cest pro testy spojené s terapií; a slabé obchodní důvody pro podporu v této oblasti. Navzdory úsilí FDA je pokrok pomalý.
Nedávno se ukázalo, že pacienti s mutací PIK3 nebo bez ní se chovají odlišně, jsou-li vystaveni změně životního stylu a užívají-li běžné léky, jako je aspirin, což není cílená a drahá léčebná odpověď odlišně pro léčbu rakoviny tlustého střeva. Tato skupina prokázala, že personalizovaná medicína hraje důležitou roli v přežití pacientů. Tato studie zahrnovala markery, jako jsou PTGS2, fosforylovaný AKT, KRAS, BRAF, mikrosatelitová nestabilita, fenotyp metylačního ostrova CpG (CIMP) a metylace dlouhého intersperujícího nukleotidového elementu-1. V této studii se objevily i další markery. Tato studie zahrnuje dvě prospektivní kohorty, Nurses Health Study a Health Professional Follow up Study, do kterých bylo zařazeno více než 100 000 osob.
Personalizovaná medicína nabývá na významu, když si uvědomíme, že individuální nádor má své vlastní jedinečné charakteristiky, pokud jde o molekulární složení, nádorové mikroprostředí a jeho interakci s hostitelskými stroji. Program NCI Cancer Genomic Atlas také zdůrazňuje význam charakteristik nádoru a vzorků tkáně v genomice nádorů a naše chápání toho, jak genomika nádorů mění způsob, jakým přistupujeme k diagnostice a léčbě nádorů. Pokusy v oblasti jednobuněčných technologií mohou rovněž pomoci při charakterizaci intratumorózní heterogenity. Je vhodné shromáždit údaje o heterogenitě nádorů v onkologických registrech po celém světě. Měla by být také provedena prioritizace biomarkerů, které by měly být zahrnuty do registrů, protože počet nádorových biomarkerů je tak velký, že nelze zahrnout všechny.
Ve spolupráci s mezinárodními imunology byla nedávno Galonem a spol. vytvořena metodika Immunoscore, která umožňuje v klinické praxi hodnotit imunitní infiltrát. Typ, hustota a umístění imunitních buněk v nádoru ovlivňují prognózu nádorového onemocnění. Immunoscore může rozlišit nádory izolované od různých pacientů ve stejném stadiu. Imunoterapie nádorů má potenciál v léčbě rakoviny. Uplatněním přístupů integrativní nádorové imunologie lze sledovat komplexní pohled na vývoj imunitního systému.
V imunoterapii jsou pacientovy vlastní T-buňky (buňky v těle, které jsou schopny rozpoznat, napadnout a zničit cizí vetřelce) geneticky upraveny tak, aby selektivně zabíjely nádorové buňky. Tato aplikace imunoterapie spadá pod personalizovanou medicínu. Probíhají pokusy o vývoj personalizovaných vakcín. Pozitivní výsledky u lymfocytární leukémie dávají naději tisícům pacientů. V genomice nádorových onemocnění existuje potenciál pro identifikaci specifických nádorových mutací u pacientů, které mohou být použity jako cíle v protinádorových vakcínách k překonání problémů spojených s autoantigeny.
S rozvojem technologií a jejich širokým využitím v diagnostice a prognóze nádorových onemocnění se používá termín „precizní medicína“, ale pro tento článek jsem použil termín „personalizovaná medicína“ a celá diskuse vychází z termínu personalizovaná medicína.