Molecular Profiling and Companion Diagnostics: Onde está a Medicina Personalizada no Ramo do Câncer?

Exemplos Selecionados em Medicina Personalizada no Câncer, CoDxs &Desafios no Campo

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Medicina Personalizada envolve mais do que genética. Fatores sociais, familiares, comportamentais, ambientais e econômicos também contribuem para o desenvolvimento de doenças e resistência à terapia. Seguem-se alguns exemplos. O ácido retinóico All-trans é considerado altamente eficaz no tratamento da leucemia promielocítica aguda devido à identificação do gene de fusão PML-ARRA. Usando uma abordagem semelhante, o gene de fusão BCR-ABL foi considerado útil no tratamento da leucemia mielóide crônica e no desenvolvimento do imatinibe. Com base na identificação e caracterização da amplificação erbref-2/HER2, foi desenvolvido o transtuzumab terapêutico anti-HER2 para uso no tratamento de cânceres de mama e gástricos. Outros exemplos de medicina personalizada no câncer incluem a Herceptina utilizada no tratamento de pacientes femininas com câncer de mama que expressam níveis mais elevados de HER2, e o Glivec utilizado em leucemias mielóides crônicas (CMLs) para inibir a tirosina quinase. Mutações no gene da tirosina quinase que afetam a expressão do EGFR no câncer de pulmão, mutações do gene BRAF no melanoma e translocações do EML-ALK no câncer de pulmão têm sido relatadas e têm implicações na medicina personalizada. Pelo contrário, algumas mutações genéticas específicas em diferentes cancros não são úteis no tratamento do câncer, uma vez que os pacientes não respondem à terapia. Exemplos incluem as mutações de KRAS e a terapia antiepidérmica do fator de crescimento com cetuximab em câncer colorretal, e o tratamento do tumor pulmonar com alta ERCC-expressão com drogas platinárias no câncer pulmonar. Em tumores de algumas pacientes com baixa expressão de citocromo P450 (variante CYP2D2), a resposta ao tamoxifeno foi baixa em pacientes com câncer de mama com receptor de estrogênio positivo. Além disso, pacientes com alta expressão de citocromo P450 mostraram efeitos colaterais de seu tratamento com tamoxifen. Os pesquisadores estimam que existem 286 genes supressores tumorais conhecidos e 33 oncogenes conhecidos; muitos destes genes estão sendo alvo da indústria farmacêutica. Aqui é enfatizado que o KRAS mutante não é de carga, mas de ação e deve ser utilizado em medicina personalizada, pois tem impacto na escolha do tratamento (sendo um biomarcador de rotina).

Um número de medicamentos pode ser utilizado para tratar o câncer na presença de biomarcadores específicos. Exemplos incluem irinotecan com UGT1A1 como biomarcador para câncer colorretal, cetuximab com marcadores EGFR e KRAS para câncer colorretal e câncer de cabeça e pescoço, gentifinibe com mutações EGFR-TK como biomarcador para NSCLC, busulfan com Ph+ como marcador para CML, denileucina diftitox com CD24+ como marcador para linfoma cutâneo de células T, imatinibe com Ph+ e C-Kit como marcadores para CML e tumores do estroma gastrointestinal, trastuzumab com EbR2 overexpression como biomarcador para cânceres de mama e gastrointestinais, mercaptopurina com TPMT como biomarcador para leucemia, decatinib com Ph+ como biomarcador para leucemia linfoblástica aguda e CML, tioguanina com TPMT como biomarcador para leucemia aguda e leucemia linfocítica crônica (CLL), erlotinibe com EGFR+ como biomarcador para NSCLC e câncer pancreático, nilotinibe com Ph+ como biomarcador para CML, trióxido de arsênio com PMAL e RAR-α como biomarcadores para leucemia mielóide aguda (AML), lapatinibe com HER2+ como biomarcador para câncer de mama e panitumumabe com EGFR e KRAS como biomarcadores para câncer colorretal e de mama.

Medicina personalizada envolve não só a adaptação do tratamento/droga correcto para a pessoa certa, mas também a avaliação da predisposição para a doença, por vezes vários anos antes de uma doença estar completamente desenvolvida (por exemplo, antes da metástase). Aspectos adicionais da infra-estrutura ainda precisam ser estabelecidos antes que a medicina personalizada possa ser traduzida em prática. Por exemplo, o estilo “tamanho único” de tratamento do câncer ainda está em uso, independentemente de o tratamento incluir quimioterapia ou radiação. Um exemplo é o medicamento baseado na genética, ipilimumab, que é usado no tratamento do melanoma e tem uma taxa de resposta de apenas 11%. Outro medicamento, o PLX4032, também é ineficaz para o tratamento. Foram observados relatos contraditórios no tratamento do câncer de cólon com terapia combinada contendo cetuximab, o que dificulta a tomada de decisões de tratamento pelos médicos.

O termo ‘biomarcador companheiro’ é por vezes utilizado no campo da medicina personalizada para testes baseados em biomarcadores que ajudarão um médico a tomar uma decisão de tratamento, seleccionando um medicamento que esteja associado ao teste em particular. A vantagem desta abordagem é que o desenho deste estudo requer apenas um pequeno número de participantes para acompanhar os efeitos do tratamento.

Desafios na medicina personalizada incluem a combinação de tecnologias avançadas (genômica, proteômica, epigenômica) com técnicas in silico, resolução de problemas associados à heterogeneidade tumoral nos perfis moleculares dos pacientes, interpretação de resultados bioinformáticos e questões éticas associadas a testes genéticos e o uso de resultados em terapia. Actualmente, não existe uma tecnologia validada que tenha provado integrar eficientemente dados clínicos e biomédicos de diversos domínios e fornecer conhecimentos direccionados aos médicos numa linguagem que estes possam seguir. Além disso, não existem diretrizes claras para a prática de medicina personalizada em câncer, exceto no tratamento de alguns tipos de tumor selecionados.

Para que a medicina personalizada seja completamente bem-sucedida, os cuidadores – incluindo médicos, enfermeiros e clínicos – devem ser treinados e familiarizados com o mais recente perfil molecular das amostras de câncer e interpretar os resultados para implementação na prática clínica. A medicina personalizada e as técnicas de teste no local de tratamento devem cumprir uma série de restrições para a sua aplicabilidade no mundo real. Questões sociais, éticas, legais e regulamentares que envolvem a adoção de uma abordagem de medicina personalizada devem ser discutidas pela comunidade de saúde.

Os desafios selecionados no campo do CoDx incluem a implementação do CoDx co-desenvolvido no ambiente clínico, ético e logístico atual; incerteza sobre os caminhos regulamentares para o teste associado à terapêutica; e um fraco caso de negócios para apoiar no campo. Apesar dos esforços feitos pela FDA, o progresso tem sido lento.

Recentemente tem demonstrado que pacientes com ou sem mutação PIK3 se comportam de forma diferente estão sujeitos a mudanças no estilo de vida e usam drogas comuns, como a aspirina, que não é uma resposta medicamentosa direcionada e cara de forma diferente para o tratamento do câncer de cólon. Este grupo demonstrou que a medicina personalizada desempenha um papel importante na sobrevivência do paciente. Este estudo incluiu marcadores como o PTGS2, AKT fosforilado, KRAS, BRAF, instabilidade por microsatélite, fenótipo de metilador da ilha CpG (CIMP) e metilação do elemento-1 do nucleotídeo intercalado longo. Este estudo envolve dois coortes prospectivos, Nurses Health Study e Health Professional Follow up Study, onde mais de 100.000 pessoas foram matriculadas.

A medicina personalizada torna-se mais significativa quando percebemos que o tumor individual possui suas próprias características únicas em termos de composição molecular, microambiente tumoral e sua interação com o maquinário hospedeiro. O programa Atlas Genômico do Câncer do NCI também enfatiza a importância das características tumorais e amostras de tecidos na genômica do câncer e nosso entendimento sobre como a genômica do câncer está mudando a forma como abordamos o diagnóstico e tratamento do câncer. Tentativas em tecnologias de células únicas também podem ajudar na caracterização da heterogeneidade intratumoral. Vale a pena recolher dados sobre a heterogeneidade tumoral nos registos de cancro em todo o mundo. A priorização de biomarcadores que devem ser incluídos nos registros também deve ser feita porque o número de biomarcadores tumorais é tão grande que todos não podem ser incluídos.

Em associação com imunologistas internacionais, a metodologia Immunoscore foi recentemente estabelecida por Galon et al. para avaliar na prática clínica o infiltrado imunológico. O tipo, a densidade e a localização das células imunitárias dentro do tumor influenciam o prognóstico do cancro. O Immunoscore pode distinguir tumores isolados de diferentes pacientes com o mesmo estágio. A imunoterapia tumoral tem potencial no tratamento do câncer. Ao aplicar abordagens de imunologia tumoral integrativa, uma visão abrangente da evolução do sistema imunológico pode ser observada.

Na imunoterapia, as células T do próprio paciente (células do corpo que são capazes de reconhecer, atacar e destruir invasores estrangeiros) são geneticamente concebidas para matar células cancerígenas de forma seletiva. Esta aplicação da imunoterapia enquadra-se na medicina personalizada. Tentativas estão sendo feitas para desenvolver vacinas personalizadas. Resultados positivos na leucemia linfocítica dão esperança a milhares de pacientes. Há um potencial na genômica do câncer para identificar mutações tumorais específicas em pacientes que podem ser usadas como alvos em vacinas contra o câncer para superar problemas ligados aos auto-antigénios.

Com o avanço das tecnologias e suas amplas aplicações no diagnóstico e prognóstico do câncer o termo ‘medicina de precisão’ está sendo usado, mas para este artigo eu usei ‘medicina personalizada’ e toda a discussão é baseada no termo medicina personalizada.

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