分子プロファイリングとコンパニオン診断薬。

Selected Examples in Personalized Medicine in Cancer, CoDxs & Challenges in the Field

個別化医療には遺伝学以外のものも含まれる。 社会的、家族的、行動的、環境的、経済的な要因も、病気の発症や治療に対する抵抗性に寄与している。 いくつかの例を紹介しよう。 オールトランスレチノイン酸は、PML-ARRA融合遺伝子の同定により、急性前骨髄球性白血病の治療に非常に有効であると考えられている。 同様のアプローチで、BCR-ABL融合遺伝子が慢性骨髄性白血病の治療に有用であることがわかり、イマチニブの開発につながった。 erbref-2/HER2増幅の同定と特徴づけに基づき、抗HER2治療薬トラスツズマブが乳がんや胃がんの治療に使用できるよう開発された。 がんにおける個別化医療の他の例としては、HER2の発現量が多い女性乳がん患者の治療に用いられるハーセプチンや、チロシンキナーゼを阻害するために慢性骨髄性白血病(CML)に用いられるグリベックなどが挙げられます。 肺がんではEGFRの発現に影響を与えるチロシンキナーゼ遺伝子の変異、メラノーマではBRAF遺伝子の変異、肺がんではEML-ALK転座が報告されており、個別化医療への示唆を与えている。 一方、異なるがんにおける特定の遺伝子変異の中には、患者が治療に反応しないため、がん治療に有用でないものもある。 例えば、大腸がんではKRAS変異とセツキシマブによる抗皮膚成長因子療法、肺がんではERCC高発現肺腫瘍とプラチナ製剤による治療などがある。 チトクロームP450(CYP2D2変異体)の発現が低い一部の患者の腫瘍では、エストロゲン受容体陽性乳がん患者においてタモキシフェンの反応が低いことが確認された。 さらに、チトクロームP450の発現が高い患者さんでは、タモキシフェンによる治療で副作用がみられました。 研究者らは、既知の癌抑制遺伝子は286種類、既知の癌遺伝子は33種類あると推定しており、これらの遺伝子の多くは製薬企業によって標的とされている。 ここで強調したいのは、変異したKRASは標的にはならないが対処可能であり、治療法の選択に影響を与えるため、個別化医療に活用されるべきである(ルーチンのバイオマーカーである)ことである。 例えば、大腸がんのバイオマーカーとしてUGT1A1を用いたイリノテカン、大腸がんおよび頭頸部がんのEGFRおよびKRASマーカーを用いたセツキシマブ、NSCLCのバイオマーカーとしてEGFR-TK変異を用いたゲンチフィニブ、CMLのマーカーとしてPh+を用いたブスルファンなどである。 皮膚T細胞リンパ腫のマーカーとしてCD24+を用いたdenileukin diftitox、CMLと消化管間質腫瘍のマーカーとしてPh+とC-Kitを用いたimatinib、乳癌と消化器癌のバイオマーカーとしてEbR2過剰発現を用いたtrastuzumab、白血病のバイオマーカーとしてTPMTを用いてmercaptopurineを使用する。 急性リンパ性白血病とCMLのバイオマーカーとしてPh+のデカチニブ、急性白血病と慢性リンパ性白血病(CLL)のバイオマーカーとしてTPMTのチオグアニン、NSCLCと膵臓癌のバイオマーカーとしてEGFR+のエルロチニブ。 ニロチニブはCMLのバイオマーカーとしてPh+を、三酸化ヒ素は急性骨髄性白血病(AML)のバイオマーカーとしてPMALとRAR-αを、ラパチニブは乳癌のバイオマーカーとしてHER2+を、パニツムは大腸癌と乳癌のバイオマーカーとしてEGFRとKRASを、それぞれ測定しています。

個別化医療では、適切な人に適切な治療/薬剤を調整するだけでなく、病気に対する素因を、時には病気が完全に発症する数年前(例:, 転移の前など)。 個別化医療が実用化されるまでには、インフラのさらなる確立が必要である。 例えば、化学療法や放射線療法にかかわらず、がん治療には “一律 “なスタイルが未だに用いられている。 例えば、メラノーマの治療に使われるイピリムマブという遺伝子治療薬は、奏効率がわずか11%しかない。 また、PLX4032という薬も治療効果がない。 セツキシマブを含む併用療法による大腸がん治療では矛盾した報告が見られ、医師が治療方針を決定することが困難になっている。

個別化医療の分野では、バイオマーカーに基づく検査で、特定の検査に関連する薬剤を選択することで医師の治療決定を支援する「コンパニオンバイオマーカー」という言葉が使われることがあります。 このようなアプローチの利点は、この研究デザインでは、治療の効果を追跡するために少数の参加者しか必要としないことである。

個別化医療の課題には、先進技術(ゲノミクス、プロテオミクス、エピゲノミクス)とin silico技術のマッチング、患者の分子プロファイルにおける腫瘍不均一性に関連した問題の解決、バイオインフォマティックスの結果の解釈、遺伝子検査および治療での結果の使用に関連する倫理問題などが挙げられる。 現在、多様な領域の臨床・生物医学データを効率的に統合し、狙った知識を医師が理解できる言語で提供できる検証済みの技術は存在しません。 さらに、がんにおける個別化医療を実践するための明確なガイドラインは、一部の選ばれた腫瘍型の治療を除いてはありません。

個別化医療が完全に成功するためには、医師、看護師、臨床医などの医療従事者が、がんサンプルの最新の分子プロファイリングや臨床現場での実施のための結果の解釈について研修を受け熟知している必要があります。 個別化医療とポイントオブケア検査技術は、実世界に適用するためには多くの制約を満たす必要がある。

CoDx分野の課題として、共同開発したCoDxを今日の臨床、倫理、物流環境で実施すること、治療薬関連検査の規制経路が不透明なこと、同分野を支援するビジネスケースが弱いことなどが挙げられます。 FDAによる努力にもかかわらず、進展は遅々としている。

最近、PIK3変異の有無で患者の挙動が異なることが、ライフスタイルの変化を受け、大腸がん治療において標的薬や高価な薬物反応ではないアスピリンなどの一般薬を異なる方法で使用していることが実証されました。 このグループは、個別化医療が患者さんの生存に重要な役割を果たすことを実証しました。 この研究では、PTGS2、リン酸化AKT、KRAS、BRAF、マイクロサテライト不安定性、CpG island methylator phenotype(CIMP)、long interspersed nucleotide element-1のメチル化などのマーカーが含まれています。 この研究は、Nurses Health StudyとHealth Professional Follow up Studyという二つの前向きコホートで、10万人以上が登録された。

個々の腫瘍が、分子構成、腫瘍の微小環境、宿主機械との相互作用という点で独自の特徴を持っていることを理解すれば、個別化医療はより重要な意味を持つ。 NCIのCancer Genomic Atlasプログラムも、がんゲノム解析における腫瘍の特徴や組織サンプルの重要性を強調し、がんゲノム解析ががんの診断や治療へのアプローチをどのように変えるかについて、我々の理解を示している。 単一細胞技術の試みも、腫瘍内不均一性の特徴づけに役立つかもしれません。 世界中のがん登録で腫瘍の不均一性に関するデータを収集することは価値があります。 4935>

国際的な免疫学者との共同研究により、臨床における免疫浸潤を評価するImmunoscoreの手法がGalonらにより最近確立された。 腫瘍内の免疫細胞の種類、密度、位置は、がんの予後に影響を与える。 Immunoscoreは、同じ病期の異なる患者から分離された腫瘍を区別することができる。 腫瘍免疫療法は、がん治療における可能性を持っています。 免疫療法では、患者さん自身のT細胞(外敵を認識し、攻撃し、破壊する能力を持つ体内の細胞)を遺伝子工学的に操作し、がん細胞を選択的に殺傷することができます。 この免疫療法を応用したものが個別化医療である。 また、個別化ワクチンの開発も試みられている。 リンパ球性白血病で良い結果が得られ、何千人もの患者さんに希望を与えています。

技術の進歩に伴い、がんの診断や予後に幅広く応用できる「精密医療」という言葉が使われていますが、この記事では「個別化医療」を使い、すべての議論を個別化医療という言葉に基づいて行っています。

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