Selected Examples in Personalized Medicine in Cancer, CoDxs & Challenges in the Field
Medicina personalizată implică mai mult decât genetică. Factorii sociali, familiali, comportamentali, de mediu și economici contribuie, de asemenea, la dezvoltarea bolii și la rezistența la terapie. Urmează câteva exemple. Acidul all-trans retinoic este considerat foarte eficient în tratarea leucemiei acute promielocitare datorită identificării genei de fuziune PML-ARRA. Folosind o abordare similară, s-a constatat că gena de fuziune BCR-ABL este utilă în tratarea leucemiei mielogene cronice și în dezvoltarea imatinibului. Pe baza identificării și caracterizării amplificării erbref-2/HER2, a fost dezvoltat trastuzumabul terapeutic anti-HER2 pentru a fi utilizat în tratarea cancerelor mamare și gastrice. Alte exemple de medicină personalizată în domeniul cancerului includ Herceptin, utilizat pentru a trata pacientele cu cancer de sân de sex feminin care exprimă niveluri mai ridicate de HER2, și Gleevec, utilizat în leucemiile mieloide cronice (LMC) pentru a inhiba tirozin kinaza. Au fost raportate mutații ale genei tirosin-kinazei care afectează expresia EGFR în cancerul pulmonar, mutații ale genei BRAF în melanom și translocații EML-ALK în cancerul pulmonar, care au implicații în medicina personalizată. În schimb, unele mutații genetice specifice în diferite tipuri de cancer nu sunt utile în tratamentul cancerului, deoarece pacienții nu răspund la terapie. Printre exemple se numără mutațiile KRAS și terapia împotriva factorului de creștere antiepidermică cu cetuximab în cancerul colorectal, precum și tratamentul tumorii pulmonare cu expresie ridicată de ERCC cu medicamente platinante în cancerul pulmonar. În tumorile unor paciente cu expresie scăzută a citocromului P450 (varianta CYP2D2), răspunsul la tamoxifen a fost scăzut la pacientele cu cancer de sân cu receptori de estrogen pozitivi. Mai mult, pacientele cu expresie ridicată a citocromului P450 au prezentat efecte secundare ale tratamentului lor cu tamoxifen. Cercetătorii estimează că există 286 de gene supresoare tumorale cunoscute și 33 de oncogene cunoscute; multe dintre aceste gene sunt vizate de industria farmaceutică. Aici se subliniază faptul că KRAS mutant nu poate fi țintit, ci acționabil și ar trebui să fie utilizat în medicina personalizată, deoarece are impact asupra alegerii tratamentului (fiind un biomarker de rutină).
O serie de medicamente pot fi utilizate pentru tratarea cancerului în prezența unor biomarkeri specifici. Exemplele includ irinotecanul cu UGT1A1 ca biomarker pentru cancerul colorectal, cetuximab cu markeri EGFR și KRAS pentru cancerele colorectal și de cap și gât, gentifinib cu mutații EGFR-TK ca biomarker pentru NSCLC, busulfan cu Ph+ ca marker pentru CML, denileukina diftitox cu CD24+ ca marker pentru limfomul cutanat cu celule T, imatinib cu Ph+ și C-Kit ca markeri pentru LMC și tumorile stromei gastrointestinale, trastuzumab cu supraexpresia EbR2 ca biomarker pentru cancerele mamare și gastrointestinale, mercaptopurină cu TPMT ca biomarker pentru leucemie, decatinib cu Ph+ ca biomarker pentru leucemie acută limfoblastică și LMC, tioguanină cu TPMT ca biomarker pentru leucemie acută și leucemie limfocitară cronică (LLC), erlotinib cu EGFR+ ca biomarker pentru NSCLC și cancer pancreatic, nilotinib cu Ph+ ca biomarker pentru LMC, trioxid de arsenic cu PMAL și RAR-α ca biomarkeri pentru leucemia mieloidă acută (LMA), lapatinib cu HER2+ ca biomarker pentru cancerul de sân și panitumumumab cu EGFR și KRAS ca biomarkeri pentru cancerul colorectal și cancerul de sân.
Medicina personalizată implică nu numai adaptarea tratamentului/medicamentului potrivit pentru persoana potrivită, ci și evaluarea predispoziției la boală, uneori cu mai mulți ani înainte ca o boală să fie pe deplin dezvoltată (de ex, înainte de metastaze). Aspecte suplimentare ale infrastructurii rămân să fie stabilite înainte ca medicina personalizată să poată fi transpusă în practică. De exemplu, stilul de tratare a cancerului de tip „o mărime universală” este încă în uz, indiferent dacă tratamentul cuprinde chimioterapie sau radiații. Un exemplu este medicamentul bazat pe genetică, ipilimumab, care este utilizat în tratarea melanomului și care are o rată de răspuns de numai 11%. Un alt medicament, PLX4032, este, de asemenea, ineficient pentru tratament. Au fost observate rapoarte contradictorii în tratamentul cancerului de colon cu terapia combinată care conține cetuximab, ceea ce face dificilă luarea deciziilor de tratament de către medici.
Termenul „companion biomarker” (biomarker însoțitor) este folosit uneori în domeniul medicinei personalizate pentru testele bazate pe biomarkerii care vor ajuta un medic să ia o decizie de tratament prin selectarea unui medicament care este asociat cu testul respectiv. Avantajul unei astfel de abordări este că acest design de studiu necesită doar un număr mic de participanți pentru a urmări efectele tratamentului.
Provocările în medicina personalizată includ potrivirea tehnologiilor avansate (genomică, proteomică, epigenomică) cu tehnicile in silico, rezolvarea problemelor asociate eterogenității tumorale în profilurile moleculare ale pacienților, interpretarea rezultatelor bioinformaticii și problemele etice asociate cu testele genetice și utilizarea rezultatelor în terapie. În prezent, nu există nicio tehnologie validată care să se fi dovedit că poate integra în mod eficient datele clinice și biomedicale din diverse domenii și să ofere cunoștințe specifice medicilor într-un limbaj pe care aceștia să îl poată urmări. În plus, nu există orientări clare pentru practicarea medicinei personalizate în cancer, cu excepția tratării câtorva tipuri de tumori selectate.
Pentru ca medicina personalizată să aibă un succes deplin, îngrijitorii – inclusiv medicii, asistentele medicale și clinicienii – ar trebui să fie instruiți și familiarizați cu cele mai recente profiluri moleculare ale probelor de cancer și cu interpretarea rezultatelor pentru punerea în aplicare în practica clinică. Medicina personalizată și tehnicile de testare la fața locului trebuie să îndeplinească o serie de constrângeri pentru aplicabilitatea în lumea reală. Problemele sociale, etice, juridice și de reglementare legate de adoptarea unei abordări de medicină personalizată ar trebui să fie discutate de către comunitatea de sănătate.
Provocările selectate în domeniul CoDx includ implementarea CoDx-urilor dezvoltate în comun în mediul clinic, etic și logistic actual; incertitudinea cu privire la căile de reglementare pentru testul asociat terapiei; și un caz comercial slab pentru a susține în domeniu. În ciuda eforturilor depuse de FDA, progresul a fost lent.
Recent, s-a demonstrat că pacienții cu sau fără mutația PIK3 se comportă diferit sunt supuși unor modificări ale stilului de viață și utilizează medicamente comune, cum ar fi aspirina, care nu este un răspuns medicamentos țintit și costisitor diferit pentru tratamentul cancerului de colon. Acest grup a demonstrat că medicina personalizată joacă un rol important în supraviețuirea pacienților. Acest studiu a inclus markeri precum PTGS2, AKT fosforilat, KRAS, BRAF, instabilitatea microsateliților, fenotipul de metilator al insulelor CpG (CIMP) și metilarea elementului-1 al nucleotidelor lungi intercalate. Acest studiu implică două cohorte prospective, Nurses Health Study și Health Professional Follow up Study, în care au fost înrolate peste 100.000 de persoane.
Medicina personalizată devine mai semnificativă atunci când ne dăm seama că tumora individuală posedă propriile sale caracteristici unice în ceea ce privește componența moleculară, micro-mediul tumoral și interacțiunea sa cu mașinăria gazdei. Programul Cancer Genomic Atlas al NCI subliniază, de asemenea, importanța caracteristicilor tumorale și a mostrelor de țesut în genomica cancerului și înțelegerea noastră despre modul în care genomica cancerului schimbă modul în care abordăm diagnosticul și tratamentul cancerului. Încercările în domeniul tehnologiilor cu o singură celulă pot ajuta, de asemenea, la caracterizarea eterogenității intratumorale. Merită să se colecteze date privind eterogenitatea tumorală în registrele de cancer din întreaga lume. De asemenea, ar trebui să se facă o prioritizare a biomarkerilor care ar trebui să fie incluși în registre, deoarece numărul de biomarkeri tumorali este atât de mare încât nu pot fi incluși toți.
În asociere cu imunologi internaționali, metodologia Immunoscore a fost stabilită recent de Galon et al. pentru a evalua în practica clinică infiltratul imunitar. Tipul, densitatea și localizarea celulelor imune în cadrul tumorii influențează prognosticul cancerului. Immunoscore poate distinge tumorile izolate de la pacienți diferiți cu același stadiu. Imunoterapia tumorală are potențial în tratamentul cancerului. Prin aplicarea unor abordări integrative de imunologie tumorală, se poate observa o viziune cuprinzătoare a evoluției sistemului imunitar.
În imunoterapie, celulele T ale pacientului (celule din organism care sunt capabile să recunoască, să atace și să distrugă invadatorii străini) sunt modificate genetic pentru a distruge selectiv celulele canceroase. Această aplicație a imunoterapiei se încadrează în medicina personalizată. Se fac încercări de a dezvolta vaccinuri personalizate. Rezultatele pozitive în leucemia limfocitară oferă speranță pentru mii de pacienți. Există un potențial în genomica cancerului de a identifica mutații tumorale specifice la pacienți care pot fi folosite ca ținte în vaccinurile împotriva cancerului pentru a depăși problemele legate de autoantigene.
Cu progresul tehnologiilor și aplicațiile lor pe scară largă în diagnosticarea și prognoza cancerului se folosește termenul de „medicină de precizie”, dar pentru acest articol am folosit „medicină personalizată” și toată discuția se bazează pe termenul de medicină personalizată.