Ausgewählte Beispiele für personalisierte Medizin bei Krebs, CoDxs & Herausforderungen auf dem Gebiet
Personalisierte Medizin umfasst mehr als Genetik. Soziale, familiäre, verhaltensbezogene, umweltbedingte und wirtschaftliche Faktoren tragen ebenfalls zur Krankheitsentwicklung und Therapieresistenz bei. Es folgen einige Beispiele. All-trans-Retinsäure gilt als hochwirksam bei der Behandlung der akuten promyelozytären Leukämie, weil das PML-ARRA-Fusionsgen identifiziert wurde. Mit einem ähnlichen Ansatz wurde das BCR-ABL-Fusionsgen als nützlich für die Behandlung der chronischen myeloischen Leukämie und für die Entwicklung von Imatinib identifiziert. Auf der Grundlage der Identifizierung und Charakterisierung der erbref-2/HER2-Amplifikation wurde das Anti-HER2-Therapeutikum Trastuzumab für die Behandlung von Brust- und Magenkrebs entwickelt. Weitere Beispiele für personalisierte Medizin bei Krebs sind Herceptin zur Behandlung von Brustkrebspatientinnen, die vermehrt HER2 exprimieren, und Glivec, das bei chronisch-myeloischer Leukämie (CML) zur Hemmung der Tyrosinkinase eingesetzt wird. Mutationen im Tyrosinkinase-Gen, die sich auf die Expression von EGFR bei Lungenkrebs auswirken, BRAF-Genmutationen bei Melanomen und EML-ALK-Translokationen bei Lungenkrebs wurden bereits gemeldet und haben Auswirkungen auf die personalisierte Medizin. Im Gegensatz dazu sind einige spezifische Genmutationen bei verschiedenen Krebsarten für die Krebsbehandlung nicht nützlich, da die Patienten nicht auf die Therapie ansprechen. Beispiele hierfür sind KRAS-Mutationen und eine Therapie mit Cetuximab gegen den epidermalen Wachstumsfaktor bei kolorektalem Krebs sowie die Behandlung von Lungentumoren mit hoher ERCC-Expression mit platinierenden Medikamenten bei Lungenkrebs. Bei Tumoren einiger Patientinnen mit geringer Expression von Cytochrom P450 (CYP2D2-Variante) war das Ansprechen auf Tamoxifen bei Östrogenrezeptor-positiven Brustkrebspatientinnen gering. Außerdem traten bei Patientinnen mit hoher Cytochrom-P450-Expression Nebenwirkungen der Tamoxifen-Behandlung auf. Die Forscher schätzen, dass es 286 bekannte Tumorsuppressorgene und 33 bekannte Onkogene gibt; viele dieser Gene werden von der Pharmaindustrie ins Visier genommen. Hier wird betont, dass mutiertes KRAS nicht zielgerichtet, sondern einsatzfähig ist und in der personalisierten Medizin eingesetzt werden sollte, da es die Wahl der Behandlung beeinflusst (da es ein Routine-Biomarker ist).
Eine Reihe von Medikamenten kann zur Behandlung von Krebs bei Vorliegen bestimmter Biomarker eingesetzt werden. Beispiele sind Irinotecan mit UGT1A1 als Biomarker für kolorektales Karzinom, Cetuximab mit EGFR- und KRAS-Markern für kolorektales Karzinom und Kopf- und Halskrebs, Gentifinib mit EGFR-TK-Mutationen als Biomarker für NSCLC, Busulfan mit Ph+ als Marker für CML, Denileukin Diftitox mit CD24+ als Marker für das kutane T-Zell-Lymphom, Imatinib mit Ph+ und C-Kit als Marker für CML und gastrointestinale Stromatumoren, Trastuzumab mit EbR2-Überexpression als Biomarker für Brust- und Magen-Darm-Krebs, Mercaptopurin mit TPMT als Biomarker für Leukämie, Decatinib mit Ph+ als Biomarker für akute lymphoblastische Leukämie und CML, Thioguanin mit TPMT als Biomarker für akute Leukämie und chronische lymphatische Leukämie (CLL), Erlotinib mit EGFR+ als Biomarker für NSCLC und Bauchspeicheldrüsenkrebs, Nilotinib mit Ph+ als Biomarker für CML, Arsentrioxid mit PMAL und RAR-α als Biomarker für akute myeloische Leukämie (AML), Lapatinib mit HER2+ als Biomarker für Brustkrebs und Panitumumab mit EGFR und KRAS als Biomarker für Kolorektal- und Brustkrebs.
Personalisierte Medizin bedeutet nicht nur, die richtige Behandlung/das richtige Medikament auf die richtige Person zuzuschneiden, sondern auch die Krankheitsveranlagung zu bewerten, manchmal mehrere Jahre, bevor eine Krankheit voll entwickelt ist (z. B., vor der Metastasierung). Weitere Aspekte der Infrastruktur müssen noch geschaffen werden, bevor die personalisierte Medizin in die Praxis umgesetzt werden kann. So wird beispielsweise bei der Behandlung von Krebs nach wie vor die „Einheitsgröße“ verwendet, unabhängig davon, ob die Behandlung eine Chemotherapie oder eine Bestrahlung umfasst. Ein Beispiel dafür ist das auf Genetik basierende Medikament Ipilimumab, das bei der Behandlung des Melanoms eingesetzt wird und eine Ansprechrate von nur 11 % aufweist. Ein anderes Medikament, PLX4032, ist ebenfalls unwirksam für die Behandlung. Bei der Behandlung von Dickdarmkrebs mit einer Cetuximab-haltigen Kombinationstherapie wurden widersprüchliche Berichte beobachtet, die es den Ärzten schwer machen, Behandlungsentscheidungen zu treffen.
Der Begriff „Biomarker-Begleiter“ wird manchmal im Bereich der personalisierten Medizin für biomarkerbasierte Tests verwendet, die dem Arzt bei der Behandlungsentscheidung helfen, indem sie ein Medikament auswählen, das mit dem jeweiligen Test assoziiert ist. Der Vorteil eines solchen Ansatzes ist, dass dieses Studiendesign nur eine kleine Anzahl von Teilnehmern erfordert, um die Auswirkungen der Behandlung zu verfolgen.
Zu den Herausforderungen in der personalisierten Medizin gehören die Abstimmung fortschrittlicher Technologien (Genomik, Proteomik, Epigenomik) mit In-silico-Techniken, die Lösung von Problemen im Zusammenhang mit der Tumorheterogenität in den molekularen Profilen der Patienten, die Interpretation von Bioinformatik-Ergebnissen und ethische Fragen im Zusammenhang mit genetischen Tests und der Verwendung der Ergebnisse in der Therapie. Derzeit gibt es keine validierte Technologie, die nachweislich klinische und biomedizinische Daten aus verschiedenen Bereichen effizient integrieren und Ärzten zielgerichtetes Wissen in einer für sie verständlichen Sprache liefern kann. Darüber hinaus gibt es keine klaren Richtlinien für die Anwendung der personalisierten Medizin bei Krebs, außer bei der Behandlung einiger ausgewählter Tumorarten.
Damit die personalisierte Medizin vollständig erfolgreich sein kann, sollten die Betreuungspersonen – einschließlich Ärzte, Krankenschwestern und Kliniker – in der neuesten molekularen Profilerstellung von Krebsproben und der Interpretation der Ergebnisse für die Anwendung in der klinischen Praxis geschult und damit vertraut sein. Personalisierte Medizin und Point-of-Care-Testverfahren müssen eine Reihe von Bedingungen erfüllen, um in der Praxis eingesetzt werden zu können. Soziale, ethische, rechtliche und regulatorische Fragen im Zusammenhang mit der Einführung eines personalisierten Medizinansatzes sollten von der Gesundheitsgemeinschaft erörtert werden.
Ausgewählte Herausforderungen im CoDx-Bereich sind die Implementierung von gemeinsam entwickelten CoDx im heutigen klinischen, ethischen und logistischen Umfeld, die Ungewissheit über die regulatorischen Wege für den therapieassoziierten Test und ein schwacher Business Case zur Unterstützung in diesem Bereich. Trotz der von der FDA unternommenen Anstrengungen wurden nur langsam Fortschritte erzielt.
In jüngster Zeit hat sich gezeigt, dass Patienten mit und ohne PIK3-Mutation sich unterschiedlich verhalten, wenn sie Änderungen des Lebensstils unterworfen sind und gängige Medikamente wie Aspirin, das kein zielgerichtetes und teures Medikament ist, für die Behandlung von Dickdarmkrebs unterschiedlich einsetzen. Diese Gruppe hat gezeigt, dass die personalisierte Medizin eine wichtige Rolle für das Überleben der Patienten spielt. In diese Studie wurden Marker wie PTGS2, phosphorylierter AKT, KRAS, BRAF, Mikrosatelliteninstabilität, CpG-Insel-Methylator-Phänotyp (CIMP) und Methylierung des Long Interspersed Nucleotide Element-1 einbezogen. Diese Studie umfasst zwei prospektive Kohorten, die Nurses Health Study und die Health Professional Follow up Study, an denen mehr als 100.000 Personen teilgenommen haben.
Die personalisierte Medizin gewinnt an Bedeutung, wenn wir erkennen, dass der einzelne Tumor seine eigenen einzigartigen Merkmale in Bezug auf die molekulare Zusammensetzung, die Mikroumgebung des Tumors und seine Interaktion mit dem Wirtsapparat besitzt. Das Cancer Genomic Atlas Programm des NCI unterstreicht ebenfalls die Bedeutung von Tumormerkmalen und Gewebeproben in der Krebsgenomik und unser Verständnis darüber, wie die Krebsgenomik die Art und Weise, wie wir an die Krebsdiagnose und -behandlung herangehen, verändert. Versuche mit Einzelzelltechnologien können auch bei der Charakterisierung der Intratumor-Heterogenität helfen. Es lohnt sich, Daten zur Tumorheterogenität in Krebsregistern auf der ganzen Welt zu sammeln. Es sollte auch eine Priorisierung der Biomarker vorgenommen werden, die in die Register aufgenommen werden sollten, da die Zahl der Tumor-Biomarker so groß ist, dass nicht alle aufgenommen werden können.
In Zusammenarbeit mit internationalen Immunologen wurde kürzlich von Galon et al. die Immunoscore-Methode entwickelt, um das Immuninfiltrat in der klinischen Praxis zu bewerten. Die Art, die Dichte und der Ort der Immunzellen im Tumor beeinflussen die Prognose von Krebserkrankungen. Der Immunoscore kann Tumore unterscheiden, die von verschiedenen Patienten mit demselben Stadium isoliert wurden. Die Tumorimmuntherapie hat Potenzial für die Krebsbehandlung. Durch die Anwendung integrativer Ansätze der Tumorimmunologie kann ein umfassender Blick auf die Entwicklung des Immunsystems geworfen werden.
Bei der Immuntherapie werden patienteneigene T-Zellen (körpereigene Zellen, die in der Lage sind, fremde Eindringlinge zu erkennen, anzugreifen und zu zerstören) gentechnisch so verändert, dass sie selektiv Krebszellen abtöten. Diese Anwendung der Immuntherapie fällt unter die personalisierte Medizin. Es werden Versuche unternommen, personalisierte Impfstoffe zu entwickeln. Positive Ergebnisse bei lymphatischer Leukämie geben Tausenden von Patienten Hoffnung. In der Krebsgenomik besteht die Möglichkeit, spezifische Tumormutationen bei Patienten zu identifizieren, die als Ziele in Krebsimpfstoffen verwendet werden können, um Probleme im Zusammenhang mit Selbstantigenen zu überwinden.
Mit dem Fortschritt der Technologien und ihrer breiten Anwendung in der Krebsdiagnose und -prognose wird der Begriff „Präzisionsmedizin“ verwendet, aber für diesen Artikel habe ich den Begriff „personalisierte Medizin“ verwendet, und die gesamte Diskussion basiert auf dem Begriff personalisierte Medizin.