HormonokSzerkesztés
A mell fejlődésének fő szabályozói a szteroid hormonok, az ösztrogén és a progeszteron, a növekedési hormon (GH), főként szekréciós termékén, az inzulinszerű növekedési faktor 1-en (IGF-1) keresztül, és a prolaktin. Ezek a szabályozók olyan növekedési faktorok kifejeződését indukálják, mint az amfiregulin, az epidermális növekedési faktor (EGF), az IGF-1 és a fibroblaszt növekedési faktor (FGF), amelyek viszont specifikus szerepet játszanak az emlő növekedésében és érésében.
A pubertáskor a hipotalamuszból pulzáló módon szekretálódik a gonadotropin-releasing hormon (GnRH). A GnRH indukálja a gonadotropinok, a tüszőstimuláló hormon (FSH) és a luteinizáló hormon (LH) kiválasztását az agyalapi mirigyből. A szekretált gonadotropinok a véráramban a petefészkekhez jutnak, és az egyes menstruációs ciklusok során ingadozó mennyiségben ösztrogén és progeszteron kiválasztását váltják ki. A növekedési hormon (GH), amely az agyalapi mirigyből választódik ki, és az inzulinszerű növekedési faktor 1 (IGF-1), amely a szervezetben a GH-ra válaszul termelődik, növekedést közvetítő hormonok. A prenatális fejlődés, a csecsemő- és gyermekkor során a GH és az IGF-1 szintje alacsony, de fokozatosan emelkedik, és a pubertáskorban éri el csúcspontját, a pulzáló GH-szekréció 1,5-3-szoros növekedése és a szérum IGF-1 szintjének 3-szoros vagy annál nagyobb növekedése ekkorra tehető. A késő serdülőkorban és a korai felnőttkorban a GH- és IGF-1-szintek jelentősen csökkennek, és az élet hátralévő részében tovább csökkennek. Kiderült, hogy mind az ösztrogén, mind a GH nélkülözhetetlen a mell fejlődéséhez a pubertáskorban – egyik hiányában nem következik be fejlődés. Sőt, úgy találták, hogy a GH emlőfejlődésben betöltött szerepének nagy részét az IGF-1 termelésének és szekréciójának indukciója közvetíti, mivel az IGF-1 adása megmenti az emlőfejlődést GH hiányában. Az IGF-1 termelésének és szekréciójának GH általi indukciója a szervezet szinte minden szövettípusában előfordul, de különösen a májban, amely a keringő IGF-1 mintegy 80%-ának forrása, valamint lokálisan az emlőkben. Bár az IGF-1 felelős a GH emlőfejlődés közvetítésében játszott szerepének nagy részéért, a GH-nak magának közvetlen, fokozó szerepe is van, mivel növeli az ösztrogénreceptor (ER) expresszióját az emlő strómaszövetében (kötőszövetében), míg az IGF-1-ről ezzel szemben kiderült, hogy ezt nem teszi. Amellett, hogy az ösztrogén és a GH/IGF-1 egyaránt nélkülözhetetlen a pubertáskori emlőfejlődéshez, szinergikusan hatnak rá.
A GH/IGF-1 jelátvitel nyilvánvaló szükségessége ellenére azonban a Laron-szindrómás nőknél, akiknél a növekedési hormonreceptor (GHR) hibás és érzéketlen a GH-ra, és a szérum IGF-1 szintje nagyon alacsony, a pubertás, beleértve az emlőfejlődést is, késik, bár a teljes nemi érettséget végül mindig elérik. Ráadásul az emlők fejlődése és mérete a GH/IGF-1 tengely elégtelensége ellenére normális (bár késleltetett), és egyeseknél az emlők a testmérethez képest valóban nagyok lehetnek. A Laron-szindrómás nők viszonylag nagy melleit a feltételezések szerint a prolaktin (amelyről ismert, hogy mellnagyobbodást okoz) fokozott szekréciója okozza, amelyet az agyalapi mirigy szomatomammotrófiás sejtjeiből származó, magas GH-szekrécióval rendelkező drift-jelenség okoz. A Laron-szindróma állatmodellje, a GHR knockout egér 11 hetes korban súlyosan károsodott ductus kinövést mutat. A 15. hétre azonban a csatornák fejlődése utoléri a normális egerekét, és a csatornák teljesen eloszlanak az emlő zsírpárnájában, bár a csatornák keskenyebbek maradnak, mint a vad típusú egereké. A nőstény GHR knockout egerek mindenesetre képesek normálisan laktálni. Ezért azt mondják, hogy a Laron-szindrómás nők és a GHR knockout egerek fenotípusa azonos, csökkent testmérettel és késleltetett szexuális éréssel, amelyet normális laktáció kísér. Ezek az adatok arra utalnak, hogy az IGF-1 nagyon alacsony keringő szintje ennek ellenére lehetővé teheti a teljes pubertáskori emlőfejlődést.
A mellek fejlődése a prenatális életszakaszban független a biológiai nemtől és a nemi hormonoktól. Az embrionális fejlődés során az ektodermából keletkeznek az emlőrügyek, amelyekben tubulusok hálózatai alakulnak ki. Ezekből a kezdetleges tubulusokból lesznek végül az érett tejcsatornák (tejcsatornák), amelyek az emlő lebenyeit (tej-“tartályait”), az alveolusok szőlőszerű csomóit kötik össze a mellbimbókkal. A pubertáskorig az emlőrügyek tubulushálózatai csökevényesek és nyugodtak maradnak, és a férfi és a női emlő nem mutat különbséget. A pubertás során a nőknél az ösztrogén a GH/IGF-1-gyel együtt, specifikusan az ERα (és nevezetesen nem az ERβ vagy a GPER) aktiválásával a tubulusok növekedését és átalakulását okozza a mellek érett ductusrendszerévé. Az ösztrogén hatására a csatornák kihajtanak és megnyúlnak, és a terminális végrügyek (TEB-ek), a csatornák csúcsán lévő gömbölyded struktúrák behatolnak a zsírpárnába, és a csatornák megnyúlásával elágaznak. Ez addig folytatódik, amíg az elágazó csatornák fához hasonló hálózata nem alakul ki, amely beágyazódik az emlő teljes zsírpárnájába és kitölti azt. A ductusfejlődés közvetítésében betöltött szerepe mellett az ösztrogén hatására a stromaszövet növekszik és a zsírszövet (zsír) felhalmozódik, valamint a mellbimbó-areoláris komplexum mérete megnő.
A progeszteron a GH/IGF-1-gyel együtt az ösztrogénhez hasonlóan befolyásolja a mellek fejlődését a pubertás alatt és azt követően is. Az ösztrogénnél kisebb mértékben járul hozzá a progeszteron a ductusok fejlődéséhez ebben az időszakban, amit az a megállapítás is bizonyít, hogy a progeszteronreceptor (PR) knockout egerek vagy a PR-antagonista mifeprisztonnal kezelt egerek késleltetett (bár végül normális, az ösztrogén önálló hatása miatt), valamint az a tény, hogy a progeszteron az egér emlőmirigyben önmagában is indukálja a ductus növekedését, elsősorban az amphiregulin expressziójának indukciója révén, amely ugyanaz a növekedési faktor, amelyet az ösztrogén elsősorban indukál, hogy közvetítse a ductus fejlődésére gyakorolt hatását. Ezenkívül a progeszteron a pubertáskor kezdődően szerény lobuloalveoláris fejlődést (alveoláris rügyképződés vagy ductus sidebranching) idéz elő, kifejezetten a PRB (és nevezetesen nem a PRA) aktiválásán keresztül, az alveolusok növekedése és regressziója pedig minden egyes menstruációs ciklusban bizonyos mértékig bekövetkezik. A terhesség előtti progeszteron- és ösztrogénszintekre reagálva azonban csak kezdetleges alveolusok fejlődnek, és a lobuloalveoláris fejlődés ebben a szakaszban marad, amíg a terhesség bekövetkezik, ha bekövetkezik. A GH/IGF-1 mellett az ösztrogénre is szükség van ahhoz, hogy a progeszteron hatással legyen az emlőkre, mivel az ösztrogén a progeszteronreceptor (PR) kifejeződésének indukálásával az emlőhámszövetben előkészíti az emlőket. A PR esetével ellentétben az ER expressziója az emlőben stabil, és viszonylag kevéssé különbözik a reproduktív státusz, a menstruációs ciklus szakasza vagy az exogén hormonális terápia összefüggésében.
A terhesség alatt a szoptatás és a szoptatás előkészítéseként kifejezett emlőnövekedés és érés következik be. Az ösztrogén- és progeszteronszintek drámaian megemelkednek, és a terhesség végére elérik a szokásos menstruációs ciklusbeli szintek több százszorosát. Az ösztrogén és a progeszteron hatására az elülső agyalapi mirigyből nagy mennyiségű prolaktin választódik ki, amely a szokásos menstruációs ciklus szintjeinél akár hússzor magasabb szintet is elér. Az IGF-1 és IGF-2 szintek szintén drámaian megemelkednek a terhesség alatt, a placentáris növekedési hormon (PGH) kiválasztása miatt. További ductusfejlődés történik a terhesség alatt az ösztrogén által, ismét a GH/IGF-1-gyel együtt. Ezenkívül az ösztrogén, a progeszteron (ismét kifejezetten a PRB-n keresztül), a prolaktin és más laktogének, mint a humán placenta laktogén (hPL) és a PGH, a GH/IGF-1-gyel, valamint az inzulinszerű növekedési faktor 2-vel (IGF-2) együttesen hatva közvetítik az emlők lobuloalveoláris fejlődésének befejezését a terhesség alatt. Mind a PR, mind a prolaktinreceptor (PRLR) knockout egereknél nem mutatkozik lobuloalveoláris fejlődés, és a progeszteron és a prolaktin szinergisztikusnak bizonyult az alveolusok növekedésének közvetítésében, ami bizonyítja e két hormon alapvető szerepét az emlő fejlődésének ezen aspektusában. A növekedési hormonreceptor (GHR) knockout egerek szintén nagymértékben károsodott lobuloalveoláris fejlődést mutatnak. A lobuloalveoláris növekedésben betöltött szerepük mellett a prolaktin és a hPL a terhesség alatt a mellbimbó-areoláris komplexum méretének növelésében is szerepet játszik. A terhesség negyedik hónapjának végére, amikorra a lobuloalveoláris érés befejeződik, a mellek teljesen felkészülnek a laktációra és a szoptatásra.
Az inzulin, a glükokortikoidok, mint a kortizol (és ezen keresztül az adrenokortikotrop hormon (ACTH)), és a pajzsmirigyhormonok, mint a tiroxin (és ezen keresztül a pajzsmirigy-stimuláló hormon (TSH) és a tirotropin-releasing hormon (TRH)) szintén megengedő, de kevésbé jól ismert/kevésbé jellemzett szerepet játszanak az emlők fejlődésében mind a pubertás, mind a terhesség alatt, és szükségesek a teljes funkcionális fejlődéshez. A leptin szintén fontos tényezőnek bizonyult az emlőmirigyek fejlődésében, és úgy találták, hogy elősegíti az emlőhámsejtek proliferációját.
A női nemi hormonokkal, az ösztrogénnel és a progeszteronnal ellentétben a férfi nemi hormonok, az androgének, mint a tesztoszteron és a dihidrotesztoszteron (DHT), erőteljesen elnyomják az ösztrogén hatását az emlőkben. Legalábbis az egyik módja ennek az, hogy csökkentik az ösztrogénreceptor kifejeződését az emlőszövetben. Androgénaktivitás hiányában, mint például a teljes androgén-érzéketlenség szindrómában (CAIS) szenvedő nőknél, az ösztrogén szerény szintje (50 pg/ml) is képes jelentős emlőfejlődést közvetíteni, a CAIS-ban szenvedő nőknél az emlők térfogata még az átlagosnál is nagyobb. A sokkal magasabb androgénszint (kb. 10-szer magasabb) és a sokkal alacsonyabb ösztrogénszint (kb. 10-szer alacsonyabb) kombinációja – ami annak köszönhető, hogy a nőknél a petefészkek nagy mennyiségű ösztrogént, de alacsony mennyiségű androgént, a férfiaknál pedig a herék nagy mennyiségű androgént, de alacsony mennyiségű ösztrogént termelnek – az oka annak, hogy a férfiaknál általában nem nőnek kiemelkedő vagy jól fejlett emlők a nőkhöz képest.
A kalcitriol, a D-vitamin hormonálisan aktív formája, amely a D-vitamin-receptoron (VDR) keresztül hat, az androgénekhez hasonlóan negatív szabályozója az emlőmirigyek fejlődésének egerekben, például a pubertás során. A VDR knockout egerek a vad típusú egerekhez képest kiterjedtebb ductusfejlődést, valamint korai emlőmirigy-fejlődést mutatnak. Ezenkívül a VDR knockout kimutatta, hogy az egér emlőmirigy-szövet ösztrogénre és progeszteronra való fokozott érzékenységét is eredményezi, ami az e hormonokra adott válaszként megnövekedett sejtnövekedésben nyilvánult meg. Ezzel szemben azonban azt találták, hogy a VDR knockout egerek csökkent ductusdifferenciálódást mutatnak, amit a differenciálatlan TEB-ek megnövekedett száma képvisel, és ezt az eredményt úgy értelmezték, hogy a D-vitamin nélkülözhetetlen lehet a lobuloalveoláris fejlődéshez. Mint ilyen, a kalcitriol a VDR-en keresztül negatív szabályozója lehet a ductusfejlődésnek, de pozitív szabályozója a lobuloalveoláris fejlődésnek az emlőmirigyben.
A VDR emlőfejlődésre gyakorolt negatív szabályozó hatásának lehetséges mechanizmusára utalhat a nőkön végzett D3-vitamin-pótlással kapcsolatos vizsgálat, amely szerint a D3-vitamin elnyomja a ciklooxigenáz-2 (COX-2) expresszióját az emlőben, és ezáltal csökkenti, illetve növeli a prosztaglandin E2 (PGE2) és a transzformáló növekedési faktor β2 (TGF-β2) szintjét, amely ismert gátló tényező az emlő fejlődésében. Ezenkívül a PGE2 elnyomása az emlőszövetben azért fontos, mert a prosztaglandin EP-receptorok aktiválásán keresztül a PGE2 erőteljesen indukálja az amfiregulin expresszióját az emlőszövetben, és az EGFR amfiregulin általi aktiválása növeli a COX-2 expresszióját az emlőszövetben, ami viszont több PGE2-t eredményez, és így a COX-2 által okozott növekedéserősítés önfenntartó, szinergikus ciklusa potenciálisan jelen lehet a normál emlőszövetben. Ennek megfelelően a COX-2 overexpressziója az emlőmirigy-szövetben emlőmirigy-hyperpláziát, valamint korai emlőmirigy-fejlődést eredményez nőstény egerekben, ami tükrözi a VDR knockout egerek fenotípusát, és bizonyítja a COX-2 erős stimuláló hatását az emlőmirigyek növekedésére, amelyet a VDR aktiválása szabályoz le. Szintén ezzel összhangban a COX-2 aktivitását az emlőkben pozitívan összefüggésbe hozták a női emlők térfogatával.
Növekedési faktorokSzerkesztés
Az ösztrogén, a progeszteron és a prolaktin, valamint a GH/IGF-1 azáltal fejtik ki hatásukat az emlő fejlődésére, hogy modulálják az emlőszövetben az autokrin és parakrin növekedési faktorok, köztük az IGF-1 helyi expresszióját, IGF-2, amphiregulin, EGF, FGF, hepatocita növekedési faktor (HGF), tumor nekrózis faktor α (TNF-α), tumor nekrózis faktor β (TNF-β), transzformáló növekedési faktor α (TGF-α), transzformáló növekedési faktor β (TGF-β), heregulin, Wnt, RANKL és leukémia gátló faktor (LIF). Ezek a faktorok a sejtek növekedését, proliferációját és differenciálódását a sejtműködést szabályozó intracelluláris jelátviteli kaszkádok, például az Erk, Akt, JNK és Jak/Stat aktiválásán keresztül szabályozzák.
Az epidermális növekedési faktor receptor (EGFR) knockout egerekkel végzett kutatások alapján az EGFR, amely az EGF, TGF-α, amphiregulin és heregulin molekuláris célpontja, az inzulinszerű növekedési faktor-1 receptorhoz (IGF-1R) hasonlóan alapvető fontosságúnak bizonyult az emlőmirigyek fejlődésében. Az ösztrogén és a progeszteron elsősorban az amfiregulin expressziójának indukciója és ezáltal az EGFR downstream aktivációja révén közvetíti a ductusfejlődést. Ennek megfelelően az ERα, az amphiregulin és az EGFR knockout egerek fenotípusosan lemásolják egymást a ductusfejlődésre gyakorolt hatásukat illetően. Ugyancsak ezzel összhangban az egerek amphiregulinnal vagy más EGFR-ligandumokkal, például TGF-α-val vagy heregulinnal történő kezelése ductus és lobuloalveoláris fejlődést indukál az egér emlőmirigyében, ami ösztrogén és progeszteron hiányában is bekövetkezik. Mivel mind az IGF-1R, mind az EGFR egymástól függetlenül nélkülözhetetlen az emlőmirigy fejlődéséhez, és mivel az IGF-1 és az EGF együttes alkalmazása – a megfelelő receptorokon keresztül – szinergikusan serkenti a humán emlőhámsejtek növekedését, úgy tűnik, hogy ezek a növekedési faktorrendszerek együttesen működnek az emlő fejlődésének közvetítésében.
A HGF és kisebb mértékben az IGF-1 (5,4-szeresére, illetve 1,8-szorosára) emelkedett szintjét találták az emlő strómaszövetében makromasztia esetén, amely egy nagyon ritka, rendkívül és túlzottan nagy mellméretű állapot. Úgy találták, hogy a makromasztiás emlő strómaszövet nem makromasztiás emlő epitélszövetnek való kitettsége az utóbbiban fokozott alveoláris morfogenezist és epitélproliferációt okoz. A HGF-hez, de nem az IGF-1-hez vagy az EGF-hez adott semlegesítő antitest csillapította az emlőhámszövet proliferációját, amelyet a makromasztikus emlősztróma sejtekkel való érintkezés okozott, ami potenciálisan közvetlenül a HGF-nek a makromasztia során megfigyelhető emlőnövekedésben és -nagyobbodásban való részvételére utal. Emellett egy genom-széles körű asszociációs vizsgálat a HGF-et és receptorát, a c-Met-et nagymértékben bevonta az emlőrák agresszivitásába.