Agnellista tuli Fiatin toimitusjohtaja vuonna 1966. Hän avasi tehtaita monin paikoin, myös Venäjällä (silloisessa Neuvostoliitossa) ja Etelä-Amerikassa, ja aloitti kansainvälisiä liittoutumia ja yhteisyrityksiä (kuten Iveco), jotka merkitsivät uutta teollista mentaliteettia. 1970-luvulla, kansainvälisen öljykriisin aikana, hän myi osan yrityksestä eversti Gaddafin omistamalle libyalaiselle Laficolle; Agnelli osti kuitenkin myöhemmin nämä osakkeet takaisin.
Hänen suhteensa vasemmistoon, erityisesti Enrico Berlinguerin kommunistiseen puolueeseen, olivat työväen ja Italian teollisuuden välisten suhteiden ydin. Fiatin politiikkaan (jotkut sanovat politiikkaan) liittyvissä yhteiskunnallisissa konflikteissa Agnelli piti aina johtavan roolin. 1980-luvulla viimeisen merkittävän ammattiyhdistystoiminnan aikana, dramaattisessa tilanteessa, jossa lakko esti koko Fiatin tuotannon, hän pystyi järjestämään 40 000 työntekijän marssin, joka mursi työtaisteluasemat ja palasi tehtaisiin. Tämä merkitsi ammattiyhdistysten vallan katoamista, eivätkä ne ole tähän päivään mennessä saaneet takaisin vaikutusvaltaansa Italian politiikassa ja taloudessa. 1970-luvulla Fiatia ja sen johtajia vastaan hyökkäsivät lähinnä Punaiset prikaatit, Prima Linea ja NAP. Useita ryhmän palveluksessa olleita ihmisiä tapettiin, ja ammattiliittojen epäiltiin aluksi piilottaneen osan hyökkääjistä järjestöihinsä, vaikka samat terroristit ottivat myöhemmin kohteekseen Guido Rossan kaltaisia ammattiyhdistysaktivisteja. Agnellin politiikka ja Fiatin tapahtumat 1970-luvulla olivat Dario Fon satiirisen näytelmän Trumpetteja ja vadelmia aiheena vuonna 1981.
Agnelli nimitettiin elinkautiseksi senaattoriksi vuonna 1991, ja hän liittyi riippumattoman eduskuntaryhmän jäseneksi; myöhemmin hänet nimitettiin senaatin puolustusvaliokunnan jäseneksi.
2000-luvun alussa Agnelli teki lähentelyjä General Motorsin suuntaan, mikä johti sopimukseen, jonka mukaan General Motors tuli asteittain mukaan Fiatiin. Fiatin viimeaikaisen vakavan kriisin aikana Agnelli taisteli jo syöpää vastaan, eikä hän pystynyt juurikaan osallistumaan näihin tapahtumiin.
Agnelli oli tiiviisti yhteydessä myös Italian tunnetuimpaan jalkapalloseuraan Juventukseen, jonka fani ja suora omistaja hän oli. Hänen puhelinsoittonsa joka aamu kello 6 aamulla, missä tahansa hän olikin, mitä tahansa hän tekikin, seuran puheenjohtajalle Giampiero Boniperille olivat legendaarisia.
Agnelli kohtasi useita vaikeuksia Mediobancan kanssa Cesare Romitin välityksellä, joka aiheutti Agnellille syvää huolta. Mediobanca teki politiikkaa, jonka mukaan se valvoi jatkuvasti Fiatia, koska sillä oli taloudellisia intressejä yhtiössä, ja osallistui usein merkittävästi johtopäätöksiin ja tärkeisiin asioihin. Vincenzo Maranghi, josta tuli myöhemmin pankin toimitusjohtaja, solmi lopulta läheisen ystävyyden Agnellin kanssa aiemmista jännitteistä huolimatta.
Lempinimeltään L’Avvocato (”Asianajaja”), koska hänellä oli oikeustieteen tutkinto (vaikkei häntä koskaan hyväksytty asianajajien ritarikuntaan), Agnelli oli Italian talouden tärkein hahmo, kapitalismin symboli koko 1900-luvun jälkipuoliskon ajan, ja monet pitivät häntä todellisena ”Italian kuninkaana”. Hän oli ehkä tunnetuin italialainen ulkomailla, ja hän solmi syviä suhteita kansainvälisiin pankkiireihin ja poliitikkoihin lähinnä Bilderberg-ryhmän kautta, jonka konferensseihin hän osallistui säännöllisesti vuodesta 1958 lähtien. Joistakin muista Bilderbergin vakiojäsenistä tuli läheisiä ystäviä, muun muassa Henry Kissinger. Toinen pitkäaikainen yhteistyökumppani oli David Rockefeller (jälleen yksi Bilderbergin kanta-asiakas), joka nimitti Agnellin Chase Manhattan Bankin kansainväliseen neuvoa-antavaan komiteaan (International Advisory Committee, IAC), jonka puheenjohtaja Rockefeller oli; Agnelli istui tässä komiteassa kolmekymmentä vuotta. Hän oli myös Rockefellerin kanssa jäsenenä syndikaatissa, joka 1980-luvulla omisti jonkin aikaa Rockefeller Centerin.