Shakespearen Romeo ja Julia -teoksessa Julia miettii: ”Mitä nimessä on? Se, jota kutsumme ruusuksi millä tahansa muulla nimellä, tuoksuisi yhtä makealta.” Hän näyttää vähättelevän nimien merkitystä; näytelmä kuitenkin havainnollistaa, miten nimet ovat hyvin tärkeitä sen kannalta, miten jokin asia koetaan ja miten siihen suhtaudutaan. Koko Romeon ja Julian tragedia sai alkunsa heidän nimistään johtuvista ennakkokäsityksistä.
Pitäisikö sairaus, joka liittyy läheisesti antineutrofiilisiin sytoplasmavasta-aineisiin (ANCA) ja jonka todennäköisesti aiheuttavat antineutrofiiliset sytoplasmavasta-aineet (ANCA), nimetä (diagnosoida) ANCA-sairaudeksi (samankaltainen kuin antiglomerulaarinen tyvikalvomembraanitauti), ANCA-vaskuliitti (samanlainen kuin IgA-vaskuliitti) tai antineutrofiilisten sytoplasman autovasta-aineiden aiheuttama vaskuliitti (AAV), kuten vuonna 2012 tarkistetussa kansainvälisessä Chapel Hillin konsensuskonferenssissa (CHCC 2012) suositellaan (1)?
CHCC 2012 määritteli myös ANCA-taudin erilaisten kliinispatologisten ilmenemismuotojen perusteella annetut syndroomaattiset nimet (esim, mikroskooppinen polyangiitti , granulomatosis with polyangiitis ja eosinofiilinen granulomatosis with polyangiitis ) (1). CHCC 2012 ehdotti, että sekä serotyyppi että kliinispatologinen fenotyyppi olisi sisällytettävä diagnoosiin (esimerkiksi meyeloperoksidaasi-antineutrofiiliset sytoplasmavasta-aineet (MPO)-ANCA GPA, PR3-ANCA GPA, ANCA-negatiivinen MPA jne.) (1). Jotkut ovat kuitenkin väittäneet, että pelkkä serotyyppi riittää diagnoosiin ja antaa paremmat ohjeet hoidon suhteen kuin kliinispatologinen fenotyyppi (2, 3) ja että serologia korreloi fenotyyppiä paremmin patogeneesiin liittyvien geneettisten tekijöiden kanssa (4). Jopa lyhyen ajan kuluessa CHCC 2012 -julkaisun julkaisemisesta ANCA-taudin patogeneesin ja geneettisen perustan tarkempi selvittäminen on vähentänyt varovaisen adjektiivin ”liittyy” tarvetta. Itse asiassa joissakin kliinisissä tilanteissa Yhdysvalloissa käytetään termiä ANCA-tauti useammin kuin AAV. Näin vältetään myös AAV:n sekoittaminen vaskuliitin yhteydessä AAV:n tavanomaiseen käyttöön lyhenteenä geeniterapiassa käytettävistä adeno-assosioituneista virusvektoreista. Riippumatta siitä, mitä nimeä kliinisestä fenotyypistä käytetään, serotyypin sisällyttäminen diagnoosiin on tärkeää (esim. MPO-ANCA GPA, PR3-ANCA MPA, ANCA-negatiivinen EGPA).
Taulukossa 1 esitetään joitakin MPO-ANCA-taudin ja PR3-ANCA-taudin välisiä eroja. Kliinisestä näkökulmasta tärkein ero on PR3-ANCA-taudissa esiintyvien relapsien suurempi esiintymistiheys remissioinduktion jälkeen (2, 3). Suurin ero oireissa on PR3-ANCA-tautia sairastavilla potilailla esiintyvien korva-, nenä- ja kurkkumuutosten suurempi esiintymistiheys, vaikka korva-, nenä- ja kurkkumuutoksia esiintyy kaikissa ANCA-taudin fenotyypeissä ja serotyypeissä (2). Kuvassa 1 esitetään ANCA-taudin kliinispatologisten fenotyyppien suhde MPO-ANCA:n ja PR3-ANCA:n kanssa sirppimäistä GN:tä (CGN) sairastavien potilaiden yhteydessä. Munuaisten rajoittama ANCA-tauti sisältyy tässä kuvassa MPA:n kanssa. ANCA-taudin lisäksi CGN-potilailla voi olla CGN:n syynä anti-GBM-tauti tai immuunikompleksitauti. Eri immunopatologisten luokkien koko edustaa näiden luokkien suhteellista esiintymistiheyttä CGN-potilaiden keskuudessa Yhdysvaltojen kaakkoisosissa. Tässä maantieteellisessä paikassa MPO-ANCA CGN on yleisempi kuin PR3-ANCA CGN (2), ja anti-GBM CGN on harvinaisempi kuin ANCA CGN tai immuunikompleksin CGN. Immunopatologisten alueiden päällekkäisyydet viittaavat useamman kuin yhden immunopatologisen luokan samanaikaiseen esiintymiseen samalla potilaalla. Esimerkiksi noin 25-30 prosenttia potilaista, joilla on anti-GBM CGN, on ANCA-positiivisia, yleensä MPO-ANCA:n osalta. On huomattava, että pienellä osalla ANCA-tautia sairastavista potilaista on sekä MPO-ANCA että PR3-ANCA, mitä esiintyy useimmiten lääkkeiden aiheuttamassa ANCA-taudissa (esim. hydralatsiinin, propyylitiourasiilin, kokaiinin sisältämän levamisolin jne. aiheuttama sekundaarinen ANCA) (5). Värilliset alueet edustavat ANCA-taudin kliinis-patologisten fenotyyppien jakautumista suhteessa ANCA-spesifisyyteen Yhdysvaltojen kaakkoisosissa. On tärkeää tunnustaa, että nämä suhteet vaihtelevat eri maantieteellisillä alueilla. Yhdysvalloissa ja Euroopassa MPO-ANCA-tauti ja MPA ovat yleisempiä etelässä, ja PR3-ANCA-tauti ja GPA ovat yleisempiä pohjoisessa (6). Aasiassa MPO-ANCA-tauti on paljon yleisempi kuin PR3-ANCA-tauti, jopa potilailla, joilla on GPA (6).
Kuvio 1.
Mustalla merkityt ympyrät kuvaavat niiden potilaiden suhteellisia osuuksia, joilla on ANCA-taudin (antineutrofiilisten sytoplasmavasta-aineiden taudin), antiglomerulaarisen tyvikalvon taudin tai immuunikompleksin taudin aiheuttama sirppimuotoinen GN Yhdysvaltojen kaakkoisosassa. Huomaa, että päällekkäisyydet viittaavat useamman kuin yhden syyn samanaikaisuuteen. Värilliset soikiot osoittavat, kuinka usein ANCA-taudin eri fenotyyppejä sairastavilla potilailla on viitteitä yhdestä tai useammasta immunopatologisesta kategoriasta.
Kun otetaan huomioon, että sekä ANCA-serotyyppi että kliinis-patologinen fenotyyppi tuottavat hyödyllistä tietoa siitä, mitä potilailla on tapahtumassa, ja siitä, mitä tulee tapahtumaan potilaan kohdalla, molempien merkinnät olisi mahdollisuuksien mukaan sisällytettävä diagnoosiin (esim, MPO-ANCA GPA).
Mitkä ovat ANCA-taudin erotusdiagnoosit?
ANCA-taudin diagnoosi edellyttää sen erottamista muista GN- ja pienten verisuonten vaskuliittien (SVV) muodoista, jotka voivat aiheuttaa merkkejä ja oireita, joita ei voida erottaa ANCA-taudin oireista ja oireista (7). Esimerkiksi potilaalla, jolla on GN ja purppura (kuva 2), voi olla MPA, GPA, IgA-vaskuriitti (entinen Henoch-Schönleinin purppura), kryoglobulineminen vaskuliitti tai muita SVV:n muotoja, jotka voivat aiheuttaa ihossa purppuramaista leukosytoklastista angiittia. Jopa muut kuin vaskuliittitaudit, kuten hemolyyttis-ureeminen oireyhtymä ja ateromatoottinen kolesteroliembolia, voivat jäljitellä SVV:tä akuutin munuaisvaurion, hematurian, proteinurian ja verisuonten tukkeutumisesta johtuvien ihovaurioiden muodossa. Taulukossa 2 on vertailtu todennäköisiä merkkejä, oireita ja laboratoriohavaintoja, jotka voivat auttaa erottamaan ANCA-taudin erotusdiagnoosissa olevat sairaudet toisistaan.
Kuvio 2. ANCA-tauti.
Alaraajojen alaraajojen purppura, joka viittaa jonkinlaiseen pienten verisuonten vaskuliittiin.
Aiheuttaako ANCA tautia?
On olemassa vahvaa kliinistä, in vitro- ja in vivo -eläinmalliin perustuvaa todistusaineistoa siitä, että MPO-ANCA-tauti aiheuttaa tautia (8). Samanlaista kliinistä ja in vitro -näyttöä on siitä, että PR3-ANCA aiheuttaa tautia, vaikka PR3-ANCA:n aiheuttamasta taudista ei ole kehitetty vakuuttavaa eläinmallia. Kokeellisen eläinmallin puuttuminen saattaa liittyä siihen, että PR3:n biologia on erilainen eläimillä kuin ihmisillä. Jos PR3-ANCA on patogeeninen, geneettiset tutkimukset viittaavat siihen, että patogeeniseen mekanismiin saattaa liittyä erilaisia välittäjäaineita kuin MPO-ANCA:n aiheuttamassa taudissa (4).
ANCA-taudin hiirimalli, joka tuotetaan ruiskuttamalla anti-MPO-vasta-aineita suonensisäisesti hiirille, tukee patogeenistä mekanismia, johon liittyy aluksi ANCA:n aiheuttama pohjustettujen neutrofiilien aktivoituminen ANCA-antigeeneihin sitoutuneen ANCA:n Fc-reseptoriin sitoutumisen kautta, jota seuraa vaihtoehtoisen komplementtireitin aktivoituminen aktivoituneista neutrofiileistä vapautuvien tekijöiden vaikutuksesta. C5a:n sitoutuminen neutrofiilien C5a-reseptoreihin synnyttää tulehdusta vahvistavan silmukan, joka houkuttelee ja aktivoi lisää neutrofiilejä ja monosyyttejä (8). Tämä prosessi tapahtuu tuhansissa paikoissa lukuisissa pienissä verisuonissa, yleensä useissa elimissä. Kukin akuutti vaurio kehittyy 1-2 viikossa krooniseksi vaurioksi, jossa monosyytit, makrofagit ja lymfosyytit korvaavat neutrofiilit ja jota seuraa arpeutuminen. Uusia akuutteja vaurioita muodostuu edelleen ja ne lisäävät kokonaiskudosvauriota, kunnes remissio saadaan aikaan. Näin ollen lopputulos riippuu siitä, kuinka nopeasti ja tehokkaasti uusien akuuttien vaurioiden syntyminen voidaan estää.
Miten ANCA-tautia tulisi hoitaa?
Jos ANCA-tauti johtuu ANCA:sta ja jos vaurio välittyy akuutista tulehduksesta, tarvitaan hoitoja, jotka eliminoivat kiertävän ANCA:n ja tukahduttavat akuutin tulehduksen. Historiallisesti ANCA-tautia on hoidettu erilaisilla korkea-annoksisilla kortikosteroideilla ja sytotoksisilla immunosuppressiivisilla hoidoilla (9). Tämän hoidon haittapuolena ovat useat haittavaikutukset, erityisesti infektioiden aiheuttaman sairastuvuuden ja kuolleisuuden lisääntynyt riski (10). ANCA:n löytymisen myötä, joka auttoi tunnistamaan ja luokittelemaan potilaat kliinisiä tutkimuksia varten ja ehdotti kohdennetumpia hoitokeinoja, on tapahtunut jatkuvaa parannusta remissioiden induktiossa ja ylläpidossa, uusiutumisen ehkäisyssä ja hoidossa sekä haittatapahtumien vähentämisessä ANCA-tautia sairastavilla potilailla (9).
Potilaille, jotka ovat dialyysistä riippuvaisia tai joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta tai keuhkoverenvuoto, remissio voidaan saada aikaan metyyliprednisolonia, syklofosfamidia (suun kautta tai suonensisäisesti) ja plasmafereesiä sisältävällä kuurilla yhdessä prednisonihoidon kanssa. Jos potilaalla on lievemmät munuaistaudit eikä keuhkoverenvuotoa, metyyliprednisoloni-, syklofosfamidi- ja prednisonihoito ilman plasmafereesiä on asianmukainen. Rituksimabin (mAb, joka kohdistuu B-soluihin) on osoitettu olevan syklofosfamidia parempi remissiohoidon induktiossa (11, 12), joten se on vaihtoehto, jos se on toteutettavissa.
Remissio voidaan ylläpitää käyttämällä matala-annoksisia glukokortikoideja ja lisähoitoa atsatiopriinilla, rituksimabilla tai mykofenolaattimofetiilillä. Rituksimabi saattaa olla tehokkaampi kuin atsatiopriini uusiutumisen ehkäisyssä (13). Syklofosfamidin käytön jatkaminen remissioinduktion jälkeen lisää haittavaikutusten riskiä (10). PR3-ANCA-potilailla on todennäköisemmin refraktorinen tauti kuin MPO-ANCA-potilailla, ja he saattavat tarvita pidempää tai muutettua induktiohoitoa (esim. siirtyminen syklofosfamidista rituksimabiin tai plasmafereesin lisääminen) (14). Kun remissio on kestänyt 12-18 kuukautta, ylläpitoimmunosuppressio on lopetettava, mutta potilaita on seurattava riittävästi taudin uusiutumisen havaitsemiseksi. Jos potilas on dialyysiriippuvainen yli 4 kuukautta tai toksisuusriskit ovat liian suuret, immunosuppressio on lopetettava.
Kliinisissä tutkimuksissa etsitään edelleen tehokkaampia ja vähemmän toksisia hoitoja nykyisillä hoitomuodoilla sekä uusilla hoitomuodoilla, jotka on tunnistettu ANCA-taudin perus- ja translaatiotutkimuksissa (9). Esimerkiksi avacopan (tunnetaan myös nimellä CCX168), joka on suun kautta annosteltava pieni molekyyli, joka estää C5a:n sitoutumisen neutrofiilien C5aR:ään, esti anti-MPO-vasta-aineiden aiheuttaman GN:n induktion hiirillä (15). Tämän havainnon perusteella hiljattain tehdyssä satunnaistetussa, lumelääkekontrolloidussa tutkimuksessa arvioitiin avakopaanin tehoa ihmisen ANCA-taudin hoidossa. Avakopaani korvasi tehokkaasti suuriannoksiset glukokortikoidit ANCA-tautia sairastavien potilaiden remissioinduktiossa, ja glukokortikoidien haittavaikutuksia esiintyi vähemmän (16).
Kun tietämyksemme ANCA-taudista lisääntyy, ANCA-tautia sairastavien potilaiden diagnostiikassa, seurannassa ja hoidossa tapahtuu edelleen parannuksia riippumatta siitä, minkä nimen valitsemme taudille.”
”Syyskuu 2017 (Vol. 9, Number 9)”
1. Jennette JC, et al. 2012 Revised International Chapel Hill Consensus Conference Nomenclature of Vasculitides. Arthritis Rheum 2013; 65:1-11.
2. Lionaki S, ym. antineutrofiilisten sytoplasmisen autovasta-aineen vaskuliittien luokittelu: Antineutrofiilisen sytoplasman autovasta-aineen spesifisyyden merkitys myeloperoksidaasille tai proteinaasi 3:lle taudin tunnistamisessa ja ennusteessa. Arthritis Rheum 2012; 64:3452-3462.
3. Cornec D, ym. ANCA-assosioitunut vaskuliitti – ANCA-spesifisyyden käyttämisen kliininen hyöty potilaiden luokittelussa. Nat Rev Rheumatol 2016; 12:570-579.
4. Merkel PA, et al. Identification of functional and expression polymorphisms associated with risk for antineutrophil cytoplasmic autoantibody-associated vasculitis. Arthritis Rheumatol 2017; 69:1054-1066.
5. Pendergraft WF, 3., Niles JL. Troijan hevoset: Antineutrofiilisten sytoplasman autovasta-aineiden (ANCA) vaskuliittiin liittyvät lääkesyylliset. Curr Opin Rheumatol 2014; 26:42-49.
6. Scott DG, Watts RA. Systeemisen vaskuliitin epidemiologia ja kliiniset piirteet. Clin Exp Nephrol 2013; 17:607-610.
7. Jennette JC, Falk RJ. Pienten verisuonten vaskuliitti. N Engl J Med 1997; 337:1512-1523.
8. Jennette JC, Falk RJ. Antineutrofiilisten sytoplasman autovasta-aineiden välittämän taudin patogeneesi. Nat Rev Rheumatol 2014; 10:463-473.
9. Jayne D, Rasmussen N. Twenty five years of European Union collaboration in ANCA-associated vasculitis research. Nephrol Dial Transplant 2015; 30 1:i1-i7.
10. McGregor JG, et al. Haittatapahtumat ja infektiotaakka, mikrobit ja immunosuppressiivisen hoidon ajallinen rajaus antineutrofiilisiin sytoplasmavasta-aineisiin liittyvässä vaskuliitissa, jossa munuaisten toiminta on natiivia. Nephrol Dial Transplant 2015; 30:i171-i181.
11. Jones RB, et al. Rituksimabi versus syklofosfamidi ANCA-assosioituneessa munuaisvaskuliitissa. N Engl J Med 2010; 363:211-220.
12. Stone JH, et al. Rituksimabi versus syklofosfamidi ANCA-assosioituneen vaskuliitin hoidossa. N Engl J Med 2010; 363: 221-232.
13. Guillevin L, et al. Rituksimabi versus atsatiopriini ANCA-assosioituneen vaskuliitin ylläpitohoidossa. N Engl J Med 2014; 371:1771-1780.
14. Miloslavsky EM, et al. Vaikean antineutrofiilisiin sytoplasmavasta-aineisiin liittyvän vaskuliitin remissioinduktiohoidon kliiniset tulokset. Arthritis Rheum 2013; 65:2441-2449.
.