Utvalda exempel på personaliserad medicin i cancer, CoDxs & Utmaningar inom området
Personaliserad medicin omfattar mer än genetik. Sociala, familjära, beteendemässiga, miljömässiga och ekonomiska faktorer bidrar också till sjukdomsutveckling och resistens mot behandling. Några exempel följer nedan. All-trans retinosyra anses vara mycket effektiv vid behandling av akut promyelocytisk leukemi på grund av identifieringen av fusionsgenen PML-ARRA. Med ett liknande tillvägagångssätt konstaterades BCR-ABL-fusionsgenen vara användbar vid behandling av kronisk myeloisk leukemi och vid utvecklingen av imatinib. På grundval av identifiering och karakterisering av erbref-2/HER2-amplifiering utvecklades anti-HER2-terapeutikumet trastuzumab för användning vid behandling av bröst- och magsäckscancer. Andra exempel på personaliserad medicin inom cancer är Herceptin som används för att behandla kvinnliga bröstcancerpatienter som uttrycker högre nivåer av HER2, och Gleevec som används vid kronisk myeloisk leukemi (CML) för att hämma tyrosinkinas. Mutationer i tyrosinkinasgenen som påverkar uttrycket av EGFR i lungcancer, BRAF-genmutationer i melanom och EML-ALK-translokationer i lungcancer har rapporterats och har betydelse för personlig medicin. Däremot är vissa specifika genmutationer i olika cancerformer inte användbara i cancerbehandlingen eftersom patienterna inte svarar på behandlingen. Som exempel kan nämnas KRAS-mutationer och behandling av antiepidermal tillväxtfaktor med cetuximab vid kolorektalcancer och behandling av lungtumörer med högt ERCC-uttryck med platinerande läkemedel vid lungcancer. I tumörer hos vissa patienter med lågt uttryck av cytokrom P450 (CYP2D2-variant) var tamoxifensvaret lågt hos östrogenreceptorpositiva bröstcancerpatienter. Dessutom visade patienter med högt cytokrom P450-uttryck biverkningar av sin behandling med tamoxifen. Forskarna uppskattar att det finns 286 kända tumörsuppressorgener och 33 kända onkogener; många av dessa gener är måltavlor för läkemedelsindustrin. Här betonas att muterad KRAS inte är målinriktad men åtgärdbar och bör användas inom personlig medicin eftersom den påverkar behandlingsvalet (eftersom den är en rutinmässig biomarkör).
Ett antal läkemedel kan användas för att behandla cancer vid förekomst av specifika biomarkörer. Exempel är irinotekan med UGT1A1 som biomarkör för kolorektalcancer, cetuximab med EGFR- och KRAS-markörer för kolorektalcancer och huvud- och halscancer, gentifinib med EGFR-TK-mutationer som biomarkör för NSCLC, busulfan med Ph+ som markör för CML, denileukin diftitox med CD24+ som markör för kutant T-cellslymfom, imatinib med Ph+ och C-Kit som markörer för CML och gastrointestinala stroma-tumörer, trastuzumab med överuttryck av EbR2 som biomarkör för bröst- och gastrointestinal cancer, merkaptoptopurin med TPMT som biomarkör för leukemi, decatinib med Ph+ som biomarkör för akut lymfatisk leukemi och CML, tioguanin med TPMT som biomarkör för akut leukemi och kronisk lymfatisk leukemi (CLL), erlotinib med EGFR+ som biomarkör för NSCLC och pankreascancer, nilotinib med Ph+ som biomarkör för CML, arseniktrioxid med PMAL och RAR-α som biomarkörer för akut myeloisk leukemi (AML), lapatinib med HER2+ som biomarkör för bröstcancer och panitumumab med EGFR och KRAS som biomarkörer för kolorektal- och bröstcancer.
Personaliserad medicin innebär inte bara att man skräddarsyr rätt behandling/läkemedel för rätt person utan också att man utvärderar anlag för sjukdom, ibland flera år innan en sjukdom är fullt utvecklad (t.ex, före metastasering). Ytterligare aspekter av infrastrukturen återstår att fastställa innan personaliserad medicin kan omsättas i praktiken. Till exempel används fortfarande ”enhetsmetoden” för behandling av cancer, oavsett om behandlingen består av kemoterapi eller strålning. Ett exempel är det genetiskt baserade läkemedlet ipilimumab, som används vid behandling av melanom och som har en svarsfrekvens på endast 11 procent. Ett annat läkemedel, PLX4032, är också ineffektivt för behandling. Motstridiga rapporter vid behandling av tjocktarmscancer med cetuximabinnehållande kombinationsterapi har observerats, vilket gör det svårt för läkare att fatta behandlingsbeslut.
Uttrycket ”companion biomarker” används ibland inom området för individanpassad medicin för biomarkörbaserade tester som ska hjälpa en läkare att fatta ett behandlingsbeslut genom att välja ett läkemedel som är förknippat med det aktuella testet. Fördelen med ett sådant tillvägagångssätt är att denna studiedesign endast kräver ett litet antal deltagare för att följa effekterna av behandlingen.
Utmaningar inom den personaliserade medicinen är bland annat att matcha avancerad teknik (genomik, proteomik, epigenomik) med in silico-tekniker, att lösa problem som är förknippade med tumörheterogenitet i patienternas molekylära profiler, att tolka bioinformatikresultat och etiska frågor som är förknippade med genetisk testning och användning av resultaten i terapi. För närvarande finns det ingen validerad teknik som har visat sig kunna integrera kliniska och biomedicinska data från olika områden på ett effektivt sätt och leverera riktad kunskap till läkare på ett språk som de kan följa. Dessutom finns det inga tydliga riktlinjer för att praktisera personaliserad medicin inom cancer utom vid behandling av några få utvalda tumörtyper.
För att den personaliserade medicinen ska bli helt framgångsrik bör vårdgivare – inklusive läkare, sjuksköterskor och kliniker – utbildas i och vara förtrogna med den senaste molekylära profileringen av cancerprover och tolkning av resultat för att kunna implementeras i den kliniska praktiken. Personaliserad medicin och tekniker för testning på plats måste uppfylla ett antal begränsningar för att kunna tillämpas i den verkliga världen. Sociala, etiska, juridiska och regulatoriska frågor kring antagandet av en strategi för personaliserad medicin bör diskuteras av hälso- och sjukvården.
Utvalda utmaningar inom CoDx-området är bland annat att genomföra samutvecklade CoDx i dagens kliniska, etiska och logistiska miljö, osäkerhet om de regulatoriska vägarna för det terapiassocierade testet och ett svagt affärsmässigt stöd för att stödja på området. Trots FDA:s ansträngningar har framstegen varit långsamma.
Nyligen har det visat sig att patienter med eller utan PIK3-mutation beter sig annorlunda utsätts för livsstilsförändringar och använder vanliga läkemedel, t.ex. aspirin, som inte är ett målinriktat och dyrt läkemedelssvar på olika sätt för behandling av tjocktarmscancer. Denna grupp visade att personlig medicin spelar en viktig roll för patienternas överlevnad. Denna studie inkluderade markörer som PTGS2, fosforylerad AKT, KRAS, BRAF, mikrosatellitinstabilitet, CpG-ömetylatorfenotyp (CIMP) och metylering av long interspersed nucleotide element-1. Denna studie omfattar två prospektiva kohorter, Nurses Health Study och Health Professional Follow up Study, där mer än 100 000 personer deltog.
Personaliserad medicin får större betydelse när vi inser att den enskilda tumören besitter sina egna unika egenskaper när det gäller molekylär sammansättning, tumörens mikromiljö och dess interaktion med värdmaskineriet. NCI:s program Cancer Genomic Atlas betonar också betydelsen av tumöregenskaper och vävnadsprover inom cancergenomik och vår förståelse för hur cancergenomik förändrar vårt sätt att närma oss cancerdiagnostik och -behandling. Försök med teknik för enskilda celler kan också bidra till att karakterisera heterogeniteten inom tumören. Det är värt att samla in data om tumörheterogenitet i cancerregister runt om i världen. Prioritering av biomarkörer som bör ingå i registren bör också göras eftersom antalet tumörbiomarkörer är så stort att alla inte kan ingå.
I samarbete med internationella immunologer etablerades nyligen Immunoscore-metodiken av Galon et al. för att i klinisk praxis bedöma immuninfiltrat. Typ, täthet och placering av immunceller i tumören påverkar prognosen för cancer. Immunoscore kan särskilja tumörer som isolerats från olika patienter med samma stadium. Immunoterapi av tumörer har potential för cancerbehandling. Genom att tillämpa integrativa tumörimmunologiska metoder kan en heltäckande bild av immunsystemets utveckling observeras.
I immunterapi är patientens egna T-celler (celler i kroppen som kan känna igen, angripa och förstöra främmande inkräktare) genetiskt modifierade för att selektivt döda cancerceller. Denna tillämpning av immunterapi faller under personlig medicin. Det görs försök att utveckla personliga vacciner. Positiva resultat inom lymfatisk leukemi ger hopp till tusentals patienter. Det finns en potential inom cancergenomik för att identifiera specifika tumörmutationer hos patienter som kan användas som måltavlor i cancervacciner för att övervinna problem kopplade till självantigener.
Med framstegen inom tekniken och deras breda tillämpningar inom cancerdiagnostik och prognos används begreppet ”precision medicine”, men i den här artikeln har jag använt ”personalized medicine” och hela diskussionen är baserad på begreppet personalized medicine.