Adenovirus

ÖVERSIKT: Vad varje läkare behöver veta

Adenovirus är ett dubbelsträngat DNA-virus i familjen Adenoviridae.

Humana adenovirus delas in i sex arter (A-F). Enskilda serotyper betecknas numeriskt (t.ex. Ad5, Ad7). Kliniska syndrom är förknippade med specifika serotyper, även om det finns en stor geografisk och tidsmässig variation av stammar som resulterar i utbrott av adenovirusinfektion.

Vad är den bästa behandlingen?

Det finns inga FDA-godkända medel för behandling av adenovirusinfektioner. Det mest effektiva, kliniskt tillgängliga antivirala medlet som är aktivt mot adenovirus är cidofovir. Cidofovir är också det läkemedel med vilket det finns mest publicerad erfarenhet av allvarliga infektioner hos immunsupprimerade patienter. Rollen för antiviral behandling av adenovirala infektioner beror i hög grad på den kliniska situationen. Det finns flera breda kategorier av adenovirala infektioner, som kan definieras som huvudsakligen involverande specifika organsystem (dvs. respiratorisk sjukdom, okulär sjukdom, gastrointestinal sjukdom, genitourinär sjukdom, sjukdom i centrala nervsystemet och sjukdom hos immunsupprimerade patienter)

Cidofovir, en acyklisk nukleosidanalog, hämmar adenoviralt DNA-polymeras och orsakar avslutande av DNA-syntesen. Den största toxiciteten hos cidofovir är nefrotoxicitet. Det finns inga randomiserade, kontrollerade studier av effekten av cidofovir vid behandling av adenoviral infektion. Det finns dock många fallrapporter och serier av immunsupprimerade patienter som framgångsrikt behandlats med cidofovir. Specifika organsystem som vanligen är involverade i adenovirusinfektion hos den immunsupprimerade patienten är bland annat andnings-, lever- och urinsystemet. Colit och ögoninflammation kan också förekomma. Behandling med cidofovir på 5 mg/kg som ges en gång i veckan är den rekommenderade dosen för invasiv och spridd sjukdom, även om dosbegränsande toxicitet hos patienter som får flera nefrotoxiska läkemedel är vanlig. Nefrotoxiciteten vid behandling med cidofovir kan förbättras genom adekvat hydrering och samtidig administrering av probenecid, även om det finns begränsade uppgifter om den skyddande effekten av probenecid. Några av dessa studier har också använt ribavirin antingen i samband med eller som profylaktiskt medel före utveckling av öppen adenovirusinfektion.

De primära riskfaktorerna för utveckling av persisterande adenovirusviremi och invasiv sjukdom är låga T-lymfocytantal och behandlingar eller protokoll som direkt sänker T-lymfocytantalet, inklusive anti-thymocytglobulin, T-cell-depleterade transplantat, alemtuzumab och långvarig immunosuppression. Ihållande och ökande adenovirusnivåer i perifert blod korrelerar med en ökad risk för invasiv sjukdom och dödlighet. Hos patienter med hög risk för adenovirussjukdom har förebyggande strategier förespråkats. Adenovirusnivåerna övervakas varje vecka i perifert blod genom kvantitativ polymeraskedjereaktion (PCR) och förebyggande behandling med cidofovir inleds när virusbelastningen överskrider fördefinierade gränsvärden. Nivån för när empirisk förebyggande behandling bör sättas in är inte entydig, eftersom risken för invasiv sjukdom i hög grad påverkas av medföljande riskfaktorer. Hos högriskpatienter har så låga adenovirusnivåer som 100 kopior/ml använts som tröskelvärde för förebyggande behandling, medan 10 000 kopior/ml har använts som gränsvärde hos patienter med lägre risk. Det bör noteras att förekomsten av cirkulerande adenoviralt DNA kan förekomma hos friska individer, om än mer sällan och på lägre nivåer.

Besluten om förebyggande behandling med cidofovir i denna situation liknar beslutet om CMV-behandling hos transplantationsmottagare där en snabbt stigande viral belastning är korrelerad med en ökad sjukdomsrisk, men beslutet om att inleda behandling baseras på riskfaktorer för värddjuret, såväl som den absoluta viral belastningen. Dessutom är det svårt att extrapolera resultat baserade på virusbelastning mellan olika institutioner på grund av variationer i testmetodik och känslighet mellan olika laboratorier. Validering av PCR-testets prestandaegenskaper och korrelation med institutionsspecifika resultat är därför avgörande för terapeutiska beslut baserade på PCR-mätningar av adenovirus.

Lägre dos cidofovir (1 mg/kg) tre gånger i veckan har förespråkats för att begränsa nefrotoxicitet, särskilt när det administreras som förebyggande terapi baserad enbart på virusbelastning i avsaknad av sjukdomssymtom. Vi har framgångsrikt använt denna lägre dosregim med acceptabel toxicitet och suppression av viremi i samband med HSCT (opublicerade observationer). Längden på behandlingen, antingen i förebyggande syfte eller som behandling av aktiv sjukdom, är ännu inte fastställd. Det står dock klart att patienten förblir utsatt för en betydande risk tills T-cellerna återhämtar sig, särskilt den adenovirusspecifika cellmedierade immuniteten. En minskning av iatrogen immunsuppression, i den mån det är möjligt, är därför en kritisk aspekt av en framgångsrik behandling av adenoviral infektion hos den immunsupprimerade patienten. Det är viktigt att notera att även om cidofovir är verksamt mot många herpesvirus och används som räddningsterapi vid CMV-infektion, kan den lägre dosen på 1 mg/kg tre gånger i veckan för adenovirus vara otillräcklig för att behandla eller förhindra CMV-reaktivering eller sjukdom hos den immunsupprimerade patienten. CMV-sjukdom har således övergått hos patienter som behandlats för adenovirus med cidofovir tre gånger i veckan.

Och även om aktuellt cidofovir har varit effektivt i djurmodeller av adenoviral okulär sjukdom, har toxiciteten i prövningar på människor lett till att utvecklingen av detta läkemedel för behandling av konjunktivit har övergivits. Som nämnts har ribavirin visserligen använts för behandling av adenovirala infektioner, men dess kliniska framgång har varit varierande. Dessutom är ribavirin inaktivt mot flera serotyper av adenovirus, och dess användning rekommenderas därför inte generellt för adenovirala infektioner.

Utveckling av resistens mot cidofovir har dokumenterats i djurmodeller, men dess relevans för kliniskt misslyckad behandling har inte påvisats. Som tidigare beskrivits är den primära faktorn för framgångsrik behandling återhämtning av immunfunktionen, och cidofovirs roll är att undertrycka adenoviral replikation tills immunrekonstruktion sker.

Testning av adenovirusisolat för läkemedelsresistens utförs inte rutinmässigt.

Alternativa terapier har fokuserat på tillförsel av T-celler med aktivitet mot adenovirus. Sådana terapier kan i stort sett kategoriseras som användning av oselekterade donatorlymfocyter, populationer av donatorlymfocyter som är selektivt anrikade för aktivitet mot adenovirus, eller cytotoxiska T-lymfocyter som genereras genom stimulering med adenovirus-epitoper ex vivo. Även om infusioner av donatorlymfocyter enligt uppgift har varit framgångsrika i refraktära fall av adenovirusinfektion har de åtföljande komplikationerna till följd av GVHD (graft versus host disease) begränsat dess användbarhet. Adenovirus-specifika T-lymfocyter som erhållits efter stimulering in vitro med adenovirus och som valts ut på grundval av cytokinutsöndring har visat sig minska adenovirusbelastningen i blodet. Ett alternativt tillvägagångssätt som framgångsrikt har använts mot EBV-associerad lymfoproliferativ sjukdom har nyligen utvidgats till att omfatta behandling av adenovirusinfektioner hos HSCT-patienter. Cytotoxiska T-lymfocyter (CTL) genereras och expanderas in vitro genom inkubation med adenovirus-transducerade celler eller celler i vilka adenovirusproteiner har uttryckts genom transfektion. Infusion av dessa CTL-linjer har lett till minskad adenovirusbelastning hos flera patienter och framgångsrik behandling av refraktär sjukdom. Begränsningarna i fråga om kostnad, arbete och tid som krävs för att generera individuella CTL-linjer för enskilda patienter begränsar tillgången till sådana terapier till högt specialiserade behandlingsanläggningar för forskning. Tekniska framsteg minskar dock sådana hinder för en mer allmän tillgång till sådana behandlingsmetoder.

En lipidkonjugerad form av cidofovir (hexadecyloxypropylcidofovir) genomgår för närvarande kliniska prövningar för en rad olika virusinfektioner, inklusive adenovirus. Förmågan hos lipidkonjugatet att genomgå snabb cellulär translokation i tarmen och i målcellerna innan det klyvs till den aktiva formen av läkemedlet möjliggör oral administrering och kan begränsa nefrotoxiciteten.

Hur smittar patienterna av denna infektion och hur förhindrar jag spridning till andra patienter?

Epidemiologi

Epidemiologin för adenovirusinfektion är i hög grad beroende av åldern på de studerade populationerna. Specifika serotyper drabbar främst barn, medan vuxna förblir mer mottagliga för andra, distinkta serotyper. Adenovirus utsöndras i avföringen under långa perioder, särskilt hos barn som kan utsöndra virus asymtomatiskt i månader. Adenovirusinfektion kan vara asymtomatisk, vilket gör det svårare att hänföra specifika kliniska syndrom till virusisolat. Vissa serotyper (t.ex. 40 och 41) är dock förknippade med utbrott av diarrésjukdomar, som överförs via den fekala-orala vägen. Epidemiska utbrott av adenovirusassocierad respiratorisk sjukdom, främst lunginflammation, har länge varit kända hos militära rekryter. Sådana episoder inträffar vanligtvis i samband med kallt väder och i första hand hos personer som inte tidigare exponerats för viruset, därav den höga incidensen hos nyrekryterade. Att sådana epidemier begränsas till förhållanden av barrack-typ tyder dessutom på att nära kontakt och eventuellt stress och trötthet bidrar till en effektiv överföring. Respiratorisk sjukdom uppstår främst genom droppöverföring av infektiösa sekret.

Konjunktivit kan spridas från person till person eller via fomiter och har också förknippats med kontakt med förorenat vatten, t.ex. i simbassänger. Epidemisk keratokonjunktivit är en distinkt enhet som är mycket smittsam och är kopplad till specifika serotyper, t.ex. Ad37.

Adenovirusinfektioner förekommer över hela världen och är allestädes närvarande i alla befolkningar, även om överföringen förstärks av förhållanden med dålig hygien och överbefolkning. Hemorragisk cystit förekommer oftare hos män.

Incidensen av luftvägsinfektioner med adenovirus i militära populationer ökade under perioder då rekryter inte längre vaccinerades. Den totala incidensen av adenovirusinfektion i den allmänna befolkningen har inte genomgått några uppenbara förändringar; dock förekommer klusterutbrott bland barn över hela världen.

Infektionskontrollfrågor

Droppskydd och strikt handhygien bör användas för att förhindra nosokomial överföring av adenovirus.

Ett vaccin mot serotyperna 7 och 4 var generellt tillgängligt för militären tills produktionen upphörde 1999. Vaccinet har nyligen återigen godkänts för användning i militära populationer mellan 17 och 50 år. Vaccinet är en oral formulering som innehåller levande adenovirus. Två tabletter, en som innehåller Ad4 och en som innehåller Ad7, administreras som en enda dos. Beläggningen resulterar i infektion av tarmkanalen, förbi andningsorganen, och resulterar i serokonversion. Vaccinet är inte försvagat; därför utsöndras adenovirusvaccinstammar i avföringen i upp till 28 dagar efter administreringen. Vaccinet är inte godkänt för användning hos gravida kvinnor. Fyra graviditeter inträffade dock under fältprovningen av vaccinet och ingen av kvinnorna eller barnen uppvisade några negativa effekter av vaccinet. Ett vaccin mot adenovirus finns för närvarande inte tillgängligt för civilt bruk.

De viktigaste skyddsmekanismerna mot adenovirusinfektion är cellmedierade. Både CD4+ och CD8+ T-lymfocyter som är specifika för epitoper av adenovirus kan påvisas hos människor. CD4+ T-lymfopeni är en viktig riskfaktor för invasiv infektion hos den immunsupprimerade värden, och återkomst av CD4+ T-celler korrelerar med återhämtning från infektion. Det är uppenbart att det medfödda immunförsvaret utlöses av adenovirusinfektion, och interferonutsöndringen induceras av adenovirusinfektion. Flera adenovirusgener modulerar värdets immunsvar genom en rad olika mekanismer. E1A-proteinet hämmar IFN-signaltransduktionen. Adenovirus VA RNA, små icke-kodande RNA, blockerar värdets translationella avstängning som normalt sker som svar på virusinfektion. E3-proteiner stör värdets antigenpresentation, frisättning av kemokiner och apoptos av infekterade celler. I överensstämmelse med funktionen hos dessa adenovirusgener ses ofta de mest robusta inflammatoriska svaren hos patienter eller hos djur som infekterats med adenovirusvektorer där adenovirusgener med immunodulerande funktion har raderats.

Kliniskt sett är de viktigaste riskfaktorerna för infektion olika typer av immunosuppression. Även om alla patienter med medfödda och förvärvade former av immunbrist löper en ökad risk verkar specifika tillstånd vara mer potenta riskfaktorer. Bland HSCT-patienter är matchade transplantationer av obesläktade donatorer och immunosuppressiv behandling, t.ex. antithymocytglobulin (ATG) och alemtuzumab, förknippade med ökad risk. Graft versus host disease har förknippats med spridd adenovirusinfektion, men om GVHD faktiskt predisponerar för adenovirusinfektion är oklart. Riskfaktorer för adenovirus-sjukdom vid transplantation av solida organ (SOT) är bland annat pediatrisk transplantation, behandling med anti-lymfocytglobulin, lever- och tunntarmstransplantation samt givarpositiv, mottagarnegativ adenovirus-serologi.

Tidigt i infektionen förekommer eosinofila nukleära inneslutningar med en karakteristisk tydlig halo. Smudge cells är ett karakteristiskt fynd av celler i det sena skedet av infektionen. I smudge cells är kärnmembranet otydligt och kärnan är nästan helt upptagen av en stor rund eller oval basofil inklusion.

Vilka är de kliniska manifestationerna av infektion med denna organism?

Respiratorisk sjukdom hos barn: Adenoviral respiratorisk sjukdom består av ett brett spektrum av kliniska manifestationer, som sträcker sig från en mild sjukdom i de övre luftvägarna till öppen lunginflammation. Respiratoriska symtom kan åtföljas av faryngit och lymfadenopati. Även om de i allmänhet är lindriga har utbrott av lunginflammation med hög dödlighet hos barn rapporterats. I vissa serier av sjukhusvårdade barn med dokumenterad adenoviral infektion har hög feber, leukocytos och exsudativ faryngit som liknar bakteriell infektion observerats. Ad3 och rekombinanta stammar har förknippats med allvarliga utbrott av adenoviral luftvägsinfektion med dödsfall hos små barn. Faryngokonjunktival feber är ett syndrom som kännetecknas av konjunktivit, faryngit, feber och preaurikulär och cervikal lymfadenopati. Andningssymptom kan saknas och infektionen kan uppträda som isolerad konjunktivit. Akut respiratorisk sjukdom (ARD) i gruppmiljöer: ARD består också av ett sjukdomsspektrum som sträcker sig från relativt mild övre luftvägssjukdom till öppen lunginflammation. Symtomen vid utbrott bland militära rekryter har varierat från faryngit, hosta och feber till bronkit och pneumonit. Ad4, Ad7 och Ad14 har oftast förknippats med utbrott bland militära rekryter. Sjukdomens svårighetsgrad i denna miljö kan vara betydande och leda till sjukhusvård för mer än 40 % av symptomatiska patienter.

Okulär sjukdom

Akut konjunktivit: Adenoviral konjunktivit presenterar sig som unilateral eller, vanligare, bilateral follikulär konjunktivit. Överföring kan ske genom kontakter och fomiter eller genom exponering från vanliga källor till vattenkällor, t.ex. simbassänger eller sötvattendammar. Sjukdomen är i allmänhet godartad och självbegränsad och försvinner på mindre än 7 dagar utan följdverkningar. Konjunktivit har oftast förknippats med Ad3 och Ad7.

Epidemisk keratokonjunktivit (EKC): Syndromet EKC skiljer sig kliniskt från den godartade adenovirala konjunktivit som är vanlig hos barn. EKC kännetecknas av allvarligare symtom, inklusive smärta, tårbildning och fotofobi. Den är ofta unilateral men kan sprida sig till båda ögonen. Inflammationen kan vara omfattande och resultera i subcorneala opaciteter och ärrbildning med synnedsättning. EKC är mycket smittsam och har associerats med Ad8, Ad19, Ad37 och, mer sällan, andra serotyper.

Genitourinär sjukdom: Hemorragisk cystit orsakad av adenovirus kännetecknas av grov hematuri i avsaknad av andra identifierbara orsaker och adenoviral påvisning i urin och blod. Hemorragisk cystit förekommer av okänd anledning främst hos unga män. Hemorragisk cystit är förknippad med serotyp 11 och i mindre utsträckning med serotyp 21. Bruttohematuri förekommer under 2-5 dagar och åtföljs av dysuri, men är självbegränsande och försvinner utan följdverkningar. Svårighetsgraden och komplikationerna av hemorragisk cystit på grund av adenoviral infektion hos immunsupprimerade patienter är dock mycket större.

Gastrointestinala sjukdomar: Ad40 och Ad41 är de dominerande stammarna som har satts i samband med betydande orsaker till spädbarnsdiarré. Huvudsymptomet är diarré, som ibland kan vara långvarig. Prospektiva studier har visat att ett betydande antal infektioner som uppstår under utbrott kan vara asymtomatiska.

Infektioner hos immunsupprimerade patienter: Adenovirusinfektion är ett särskilt svårt problem hos HSCT- och SOT-patienter, särskilt hos dem med ytterligare riskfaktorer som resulterar i nedsatt T-cellsfunktion. Adenovirus-sjukdom är också mer sannolik i den immunsupprimerade pediatriska populationen och korrelerar med en högre risk för primärinfektion och reaktivering. Disseminerad infektion kan omfatta praktiskt taget alla organsystem och resultera i kliniskt signifikant hepatit, pneumoni, hemorragisk cystit eller kolit. Infektion i det transplanterade organet är särskilt sannolikt hos SOT-mottagare.

Respiratorisk sjukdom: Adenoviruspneumoni presenterar sig typiskt som andra virala pneumonier med interstitiella infiltrat. Hostan är i allmänhet icke-produktiv i avsaknad av bakteriell superinfektion. Adenoviral pneumoni hos mottagare av lungtransplantat har histopatologiskt visats resultera i bronkocentrisk nekros, blödning och cellulär infiltration. Flera olika celltyper (pneumocyter, makrofager och bronkiala epitelceller) visade tecken på adenovirusinfektion med karakteristiska kärninklusioner (smudge cells). Adenoviruskolit kan hos immunsupprimerade vuxna visa sig som en inflammatorisk gastroenterit med epitelavslagning och gobletcellsinfektion, med typiska inneslutningar i spridda celler.

Hepatisk sjukdom: Adenovirushepatit har den sämsta prognosen hos mottagare av levertransplantat men kan även förekomma hos HSCT-patienter. Även om det är vanligare hos pediatriska patienter förekommer adenovirushepatit även hos vuxna levertransplanterade och har dålig prognos. Ett mönster av koagulativ nekros har beskrivits vid adenoviral hepatit. En avsaknad av betydande inflammation kan vara mer karakteristisk för adenoviral etiologi än GVHD eller avstötning.

Hur ska jag identifiera organismen?

Texturprover från det drabbade organet är i allmänhet av högsta nytta. Respiratoriska sekret, nasofaryngeala svabbprover är användbara för att diagnostisera respiratorisk och faryngeal infektion. Konjunktivalskrap eller svabbar kan undersökas vid konjunktivit. Påvisande av virus i avföring kan vara användbart för epidemiologiska undersökningar, men är ofta positivt i månader efter den akuta infektionen på grund av asymtomatisk utsöndring. Hos patienter med nedsatt immunförsvar kan biopsiprover vara mycket användbara för att dokumentera orsaken till hepatit eller kolit och möjliggöra identifiering av viruset eller diagnostiska histopatologiska förändringar i infekterade celler. Bronkoskopiska prover kan undersökas vid pneumonit hos immunsupprimerade patienter. Seriell kvantitativ bestämning av adenovirusviral belastning i perifert blod genom PCR är ytterst användbar vid övervakning av högrisk SOT- och HSCT-patienter.

Adenovirus kan påvisas direkt från respiratoriska, okulära eller urinprover genom att man fixerar cellerna, färgar dem med antikroppar och undersöker cellerna med fluorescensmikroskopi. Även om det är snabbt är det direkta antigentestet i allmänhet mindre känsligt (~60 %) än odling. Elektronmikroskopi avslöjar arrayer av virioner i adenovirusinfekterade celler men används inte utanför forskningsmiljön.

Adenovirus kan odlas genom inokulering på laboratorieodlade mänskliga eller xenogena cellinjer. Tillväxten är vanligtvis optimal på celler från människa. Tillväxten av vissa serotyper är bäst på HEK 293-celler, som är transformerade med adenovirusgener som kan tillhandahålla hjälpfunktioner för det infekterande viruset. Tillväxten bekräftas genom färgning för antigener från adenovirus.

• Adenovirus kan odlas på en mängd olika humana cellinjer. Shell vial-tekniken innebär färgning av infekterade cellmonolager med virusspecifik antikropp 48 timmar efter infektion.

• Cytopatisk effekt (CPE) kan visa sig inom 2 timmar men kan ta veckor, beroende på inokulumstorlek och andra faktorer. Infekterade celler sväller, rundas upp, lossnar från plattan och genomgår slutligen lysis.

• Serotypning utförs inte rutinmässigt men kan göras för forskningsstudier. PCR och sekvensering kan också användas för att ytterligare karakterisera och klassificera adenovirusgenotyper.

• Den replikativa cykeln sker under 24-36 timmar in vitro, men klinisk detektion genom konventionell odling kan ta dagar eller veckor.

• Totala odlingstekniker är mycket känsliga och är traditionellt sett den gyllene standarden för detektion av adenovirus. Odlingar måste dock hållas under längre perioder för att uppnå full känslighet.

Kvantitativ PCR finns nu kommersiellt tillgänglig för att mäta adenovirusbelastningen i blod. Sådana tester kan också utföras på andra kroppsvätskor, men standardiseringen av sådana tester är problematisk och tolkningen av resultaten kan vara komplicerad. Både sensitivitet och specificitet är höga när de utförs i erfarna laboratorier. PCR-tekniker är specifika för de genomiska sekvenser som representeras i de primers som används och kan därför vara begränsade när det gäller det urval av stammar som de kan upptäcka.

Testning med enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) finns tillgänglig och är snabb men mindre känslig än odling.

Hur orsakar denna organism sjukdom?

Adenovirus-kodade proteiner som kan vara viktiga för att kringgå immunförsvaret, skydda infekterade celler från apoptos och förhindra att värdcellen stängs av har beskrivits

De bestämningsfaktorer för vävnadspreferentiell patogenes som uppvisas av olika stammar (t.ex. Ad 40/41:s benägenhet att orsaka gastrointestinala sjukdomar) är okarakteriserade och bygger sannolikt inte på specifik celltropism, eftersom receptorerna för adenovirus inte är kända för att vara mycket celltypsspecifika.

VAD ÄR BEVISEN för specifika rekommendationer för hantering och behandling?

Berk, A, Knipe, DM, Howley, PM. ”Adenoviridae: virusen och deras replikation”. Fields virology. vol. 2. 2007. pp. 2355-94. (En omfattande genomgång av virologi, epidemiologi och patologi för adenovirusinfektioner hos immunkompetenta och immunsupprimerade patienter.)

Leen, AM, Christin, A, Myers, GD. ”Cytotoxic T lymphocyte therapy with donor T cells prevents and treats adenovirus and Epstein-Barr virus infections after haploidentical and matched unrelated stem cell transplantation”. Blood. vol. 114. 2009. pp. 4283-92. (En beskrivning av ny alternativ cytotoxisk T-cellsterapi riktad specifikt mot adenovirus och andra virusinfektioner hos transplantationsmottagare.)

Lindemans, CA, Leen, AM, Boelens, JJ. ”Hur jag behandlar adenovirus hos mottagare av hematopoetiska stamcellstransplantat”. Blood. vol. 116. 2010. 5476-85. (En omfattande diskussion om strategier för att stratifiera risken för adenovirusinfektion och terapeutiska algoritmer för högrisk HSCT-patienter.)

Wold, W, Horwitz, M, Knipe, DM, Howley, PM. ”Adenovirus”. Fields virology. vol. 2. 2007. pp. 2395-436. (En omfattande genomgång av virologi, epidemiologi och patologi för adenovirusinfektioner hos immunkompetenta och immunsupprimerade patienter)

.