アデノウイルス

OVERVIEW: What every clinician needs to know

Adenovirus はアデノウイルス科の二本鎖 DNA ウイルスです。

ヒトのアデノウイルスは 6 種 (A-F) に分類されます。 個々の血清型は数字で指定される（例：Ad5、Ad7）。

最善の治療は何か？

アデノウイルス感染症の治療でFDAが承認した薬剤はない。 アデノウイルスに対して最も有効で、臨床的に利用可能な抗ウイルス剤はシドホビルです。 シドホビルは、免疫不全患者における重症感染症で最も使用実績のある薬剤でもある。 アデノウイルス感染症に対する抗ウイルス療法の役割は、臨床状況によって大きく異なります。 アデノウイルス感染症にはいくつかの大きなカテゴリーがあり、それらは主に特定の臓器系（呼吸器疾患、眼疾患、消化器疾患、泌尿器疾患、中枢神経系疾患、および免疫不全患者における疾患）に関与すると定義できます。

非環状ヌクレオシド類似体のシドホビルはアデノウイルスDNAポリメラーゼを阻害してDNA合成を停止させます。 シドホビルの主な毒性は腎毒性である。 アデノウイルス感染症の治療におけるシドホビルの有効性に関する無作為化比較試験は存在しません。 しかし、シドホビルによる治療が成功した免疫抑制患者の症例報告やシリーズが多数存在します。 免疫抑制患者におけるアデノウイルス感染によく関与する特定の臓器系には、呼吸器系、肝系、および泌尿器系が含まれます。 また、大腸炎や眼病変が生じることもあります。 腎毒性のある複数の薬剤を投与されている患者では、用量制限毒性がよく見られますが、侵襲性・播種性疾患に対しては、シドホビル5mg/kgを週1回投与することが推奨されます。 シドホビル治療の腎毒性は、十分な水分補給とプロベネシドの同時投与により改善される可能性があるが、プロベネシドの保護効果に関するデータは限られている。 3544>

アデノウイルス持続性ウイルス血症および侵襲性疾患の主な危険因子は、低Tリンパ球数およびTリンパ球数を直接低下させる治療またはプロトコル（抗胸腺細胞グロブリン、T細胞除去グラフト、アレムツズマブ、長期の免疫抑制を含む）である。 末梢血中のアデノウイルスレベルの持続的な上昇は、侵襲性疾患のリスクおよび死亡率の上昇と相関しています。 アデノウイルス感染症のリスクが高い患者には、先制的な戦略が提唱されています。 アデノウイルスは、末梢血中の定量的ポリメラーゼ連鎖反応（PCR）により毎週モニターされ、ウイルス量が事前に定義されたカットオフ値を超えた時点でシドホビルによる先制治療が開始されます。 侵襲性疾患のリスクは、付随する危険因子の影響を強く受けるため、どのレベルで経験的先制治療を行うべきかは、明確にはなっていない。 最もリスクの高い患者では、アデノウイルス量が100copies/mlと低い値を先制治療の閾値とし、リスクの低い患者では10,000copies/mlをカットオフ値として使用している。

この状況におけるシドホビルによる先制治療に関する決定は、ウイルス量の急激な上昇が疾患のリスク上昇と相関する移植レシピエントにおけるCMV治療に関する決定と同様であるが、治療を開始する決定は、ウイルス量の絶対値と同様に、宿主リスク因子に基づいて行われる。 さらに、検査機関によって検査方法や感度にばらつきがあるため、施設間でウイルス量に基づく結果を外挿することは困難である。 そのため、アデノウイルスPCR測定値に基づく治療方針の決定には、PCR検査の性能特性の検証および施設固有の結果との相関が重要である。

cidofovirの低用量（1 mg/kg）週3回投与は、特に疾患症状がない場合にウイルス量のみに基づく先制治療として投与した場合に腎毒性の抑制を推奨されてきた。 私たちはこの低用量レジメンを使用して、許容できる毒性と造血幹細胞移植の設定におけるウイルス血症の抑制に成功しています（未発表の観察結果）。 治療期間については、先制治療であれ、活動性疾患の治療であれ、まだ確立されていません。 しかし、T細胞数、特にアデノウイルス特異的細胞媒介免疫が回復するまで、患者が重大な危険にさらされていることは明らかである。 したがって、免疫抑制患者におけるアデノウイルス感染症の治療を成功させるためには、可能な限り異所性免疫抑制を軽減することが重要である。 シドホビルは多くのヘルペスウイルスに対して活性があり、CMV感染の救済療法として使用されているが、アデノウイルスに対する1mg/kg週3回という低用量レジメンは、免疫抑制患者におけるCMV再活性化または疾患の治療または予防に不十分であるかもしれないことに注意することが重要である。

アデノウイルスの眼疾患動物モデルにおいて局所用シドホビルは有効であったが，ヒト試験における毒性により，結膜炎の治療としての開発は断念された。 リバビリンは，アデノウイルス感染症の治療薬として使用されているが，その臨床的成功はさまざまである。 また，リバビリンはアデノウイルスのいくつかの血清型に対して不活性であるため，アデノウイルス感染症への使用は一般に推奨されない。

シドホビルに対する耐性化は動物モデルで証明されているが，臨床的治療失敗との関連は証明されていない。

代替療法は、アデノウイルスに対する活性を有するT細胞の送達に焦点を当てている。 このような治療法は、非選択ドナーリンパ球、アデノウイルスに対する活性を選択的に強化したドナーリンパ球の集団、またはアデノウイルスエピトープでex vivo刺激して生成した細胞障害性Tリンパ球を用いるものに大別される。 ドナーリンパ球の注入は、アデノウイルス感染症の難治例で成功したと報告されているが、移植片対宿主病（GVHD）の合併症が伴うため、その有用性は限定的である。 アデノウイルスでin vitro刺激し、サイトカイン分泌に基づいて選択したアデノウイルス特異的Tリンパ球は、血中のアデノウイルス量を減少させることが証明されている。 EBV関連リンパ増殖性疾患に対して成功裏に使用された代替法は、最近、造血幹細胞移植患者におけるアデノウイルス感染症の治療にも拡大されています。 細胞傷害性Tリンパ球（CTL）株は、アデノウイルス導入細胞またはアデノウイルス蛋白がトランスフェクションにより発現した細胞とインキュベートすることによりin vitroで生成・増殖されます。 これらのCTL株を注入することにより、数名の患者においてアデノウイルス負荷が減少し、難治性疾患の治療に成功している。 個々の患者のために個々のCTL株を作製するのに必要なコスト、労力、時間の制限から、このような治療法を利用できるのは高度に専門化された研究治療施設に限られている。 3544>

シドホビルの脂質結合型（ヘキサデシロキシプロピルシドホビル）は現在、アデノウイルスなどのさまざまなウイルス感染症に対する臨床試験が行われている。

患者はどのようにこの感染症に感染するのか、また他の患者への感染をどのように防ぐのか

Epidemiology

アデノウイルス感染の疫学は、調査対象の年齢層に大きく依存します。 特定の血清型は主に小児に感染し、成人は他の異なる血清型に感受性の高いままである。 アデノウイルスは便中に長期間排出され、特に小児では数ヶ月間無症状に排出されることがあります。 アデノウイルス感染症は無症候性であるため、特定の臨床症候群をウイルス分離に起因させることは困難です。 しかし、特定の血清型（例：40および41）は、糞口経路で感染する下痢性疾患の発生と関連しています。 アデノウイルスによる呼吸器疾患（主に肺炎）の流行は、以前から軍の新兵に認められています。 このような流行は、一般に寒冷な天候の始まりとともに発生し、主にそれまで感染経験のない人に見られるため、新兵の発生率が高くなる。 さらに、このような伝染病がバラック型の環境に限定されていることから、密接な接触や、おそらくストレスや疲労が効率的な伝染に寄与していることが示唆される。 呼吸器疾患は主に感染性分泌物の飛沫感染によって起こる。

結膜炎は人から人へ、または宿便を介して広がるが、プールなどの汚染された水との接触にも関連しているとされる。 流行性角結膜炎は、非常に感染力が強く、Ad37のような特定の血清型に関連する、独特の存在である。

アデノウイルス感染は世界中で起こり、すべての集団に偏在しているが、感染は不衛生と過密状態により促進される。 出血性膀胱炎は男性に多く見られる。

軍隊の集団におけるアデノウイルス呼吸器感染症の発生率は、新兵のワクチン接種がなくなった期間に増加した。

アデノウイルスの院内感染を防ぐために、飛沫予防策と厳格な手指衛生を採用する必要がある。 このワクチンは、最近、17歳から50歳の軍人の使用について再承認された。 このワクチンは、生きたアデノウイルスを含む経口製剤です。 Ad4とAd7を含む2つの錠剤が1回の投与で投与されます。 コーティングにより、呼吸器系を迂回して腸管に感染し、セロコンバージョンが得られます。 このワクチンは弱毒化されていないため、アデノウイルスワクチン株は投与後28日間まで便中に排出されます。 このワクチンは妊娠中の女性への使用は承認されていません。 しかし、このワクチンの実地試験中に4人の妊娠が確認されましたが、いずれの女性や子供もワクチンによる副作用を示すことはありませんでした。 アデノウイルスワクチンは、現在民間では使用できません。 アデノウイルスのエピトープに特異的なCD4+およびCD8+Tリンパ球の両方が、ヒトにおいて実証されている。 CD4+Tリンパ球減少は、免疫不全の宿主における侵襲性感染の主要な危険因子であり、CD4+T細胞の復帰は、感染からの回復と相関している。 自然免疫応答は、明らかにアデノウイルス感染によって誘発され、インターフェロン分泌はアデノウイルス感染によって誘導される。 いくつかのアデノウイルス遺伝子は、様々なメカニズムによって宿主免疫応答を調節する。 E1Aタンパク質は、IFNのシグナル伝達を阻害する。 アデノウイルスのVA RNA（small noncoding RNA）は、通常ウイルス感染に対する応答として起こる宿主の翻訳シャットオフを阻害する。 E3タンパク質は、宿主の抗原提示、ケモカインの放出、感染細胞のアポトーシスを阻害する。 これらのアデノウイルス遺伝子の機能と一致するように、最も強力な炎症反応は、患者または免疫調節機能を持つアデノウイルス遺伝子を欠失させたアデノウイルスベクターに感染した動物でしばしば見られる

臨床的には、感染の主な危険因子は種々のタイプの免疫抑制である。 先天性および後天性の免疫不全の患者はすべてリスクが高いが、特定の条件がより強力なリスク要因であるように思われる。 造血幹細胞移植患者では、適合非血縁者移植や抗胸腺細胞グロブリン（ATG）およびアレムツズマブなどの免疫抑制療法がリスク上昇と関連しています。 移植片対宿主病は播種性アデノウイルス感染と関連していますが、GVHDが実際にアデノウイルス疾患の素因となるかどうかは不明です。 固形臓器移植（SOT）におけるアデノウイルス病の危険因子には、小児移植、抗リンパ球グロブリン療法、肝臓および小腸移植、およびドナー陽性、レシピエント陰性のアデノウイルスの血清検査がある。

感染初期には好酸球性の核包有が、特徴ある透明ハローを伴って存在する。 Smudge細胞は、感染後期の細胞に特徴的な所見である。

この菌の感染による臨床症状は？

小児の呼吸器疾患です。 アデノウイルスによる呼吸器疾患は、軽度の上気道疾患から率直な肺炎まで、幅広い臨床症状から構成されています。 呼吸器症状には咽頭炎やリンパ節腫脹を伴うことがある。 一般に軽症ですが、小児で死亡率の高い肺炎の発生が報告されています。 アデノウイルス感染が確認された入院中の小児では、高熱、白血球増加、細菌感染に似た滲出性咽頭炎が観察されることがあります。 Ad3 と組換え株は、幼児に死亡者を出したアデノウイルス呼吸器感染症の深刻な集団発生と関連しています。 咽頭結膜熱は，結膜炎，咽頭炎，発熱，耳介前および頸部リンパ節腫脹を特徴とする症候群である。 呼吸器症状がなく、孤立性結膜炎を呈することもある。 クラスター化した環境での急性呼吸器疾患（ARD）。 ARDもまた、比較的軽症の上気道疾患から明白な肺炎に至るまで、様々な疾患から構成されています。 軍隊の新兵の間で流行した際の症状は、咽頭炎、咳、発熱から気管支炎や肺炎まで多岐にわたります。 Ad4、Ad7、Ad14は、軍新兵の集団発生に最もよく関連しています。 3544>

Ocular disease

Acute conjunctivitis.comでは、急性結膜炎を含む眼科疾患に関する情報を提供しています。 アデノウイルスによる結膜炎は、片側または両側の濾胞性結膜炎として発症する。 感染経路は、接触や嘔吐物、またはプールや池などの水源への一般的な暴露から起こる可能性があります。 本疾患は一般に良性で自己限定性であり、後遺症を残すことなく7日以内に治癒する。 結膜炎はAd3およびAd7との関連が最も多い。

Epidemic keratoconjunctivitis (EKC)。 小児によくみられる良性のアデノウイルス性結膜炎とは臨床的に異なる症候群である。 EKCは、痛み、流涙、羞明など、より重篤な症状を特徴とする。 結膜炎は片眼性であることが多いのですが、両目に広がることもあります。 炎症は広範囲に及び、角膜下混濁や視力障害を伴う瘢痕化を生じることがあります。 EKCは非常に感染力が強く、Ad8、Ad19、Ad37、および頻度は低いが他の血清型との関連が指摘されている。

泌尿器疾患 アデノウイルスによる出血性膀胱炎は、他の同定可能な原因がなく、尿および血液中のアデノウイルス検出による肉眼的血尿が特徴である。 出血性膀胱炎は、主に若い男性に発症し、その理由は不明です。 出血性膀胱炎は、血清型11と、より少ない程度ですが、血清型21と関連しています。 肉眼的血尿が2〜5日続き、排尿困難を伴うが、自己限定性で後遺症なく治癒する。 しかし、免疫不全患者におけるアデノウイルス感染による出血性膀胱炎の重症度と合併症ははるかに大きい。

消化器疾患 Ad40とAd41は、乳幼児下痢の重要な原因として関与している優勢な株である。 主症状は下痢で、時に長引くことがある。 プロスペクティブな研究により、集団発生時に発生する感染症のかなりの数が無症状であることが示されている

免疫不全患者における感染症。 アデノウイルス感染は、造血幹細胞移植およびSOT患者、特にT細胞機能の低下をもたらす追加の危険因子を持つ患者において、特に困難な問題である。 アデノウイルス疾患はまた、免疫抑制された小児集団でより起こりやすく、一次感染および再活性化の高いリスクと相関している。 播種性感染は事実上あらゆる臓器系を侵し、臨床的に重大な肝炎、肺炎、出血性膀胱炎、または大腸炎を引き起こす可能性があります。 移植された臓器への感染は、特にSOTレシピエントにおいて起こりやすい。

呼吸器疾患。 アデノウイルス肺炎は、間質性浸潤を伴う他のウイルス性肺炎と同様に典型的な症状を呈する。 細菌感染がなければ、咳は一般に非生産的である。 肺移植患者におけるアデノウイルス肺炎は、病理組織学的に気管支中心の壊死、出血、および細胞浸潤をもたらすことが証明されている。 複数の細胞タイプ（肺細胞、マクロファージ、および気管支上皮細胞）が、特徴的な核内封入体（スマッジ細胞）を伴うアデノウイルス感染の証拠を示しました。 アデノウイルス大腸炎は、免疫抑制された成人において、上皮の剥離および杯細胞感染を伴う炎症性胃腸炎として現れ、散在する細胞に典型的な封入体を認めることがある

肝臓病。 アデノウイルス肝炎は肝移植患者の予後が最も悪いですが、造血幹細胞移植患者にも発症することがあります。 小児に多いが、アデノウイルス性肝炎は成人の肝移植者にも発症し、予後不良である。 アデノウイルス性肝炎では凝固性壊死のパターンが報告されています。 3544>

How should I identify the organism?

一般に、罹患臓器の組織サンプルが最も有用です。 呼吸器分泌物、鼻咽頭スワブは呼吸器・咽頭感染の診断に有用である。 結膜炎では、結膜擦過傷や綿棒を調べることができる。 便中ウイルスの検出は疫学調査に有用であるが，無症状排菌のため，急性感染後数ヵ月間は陽性であることが多い。 免疫不全の患者では、肝炎や大腸炎の原因を明らかにするために生検検体が非常に有用であり、ウイルスの同定や感染細胞の病理組織学的変化を診断することができる。 免疫不全患者における肺炎の場合、気管支鏡の検体を検査することができる。 末梢血中のアデノウイルスウイルス量をPCR法で連続的に定量することは、高リスクのSOTおよび造血幹細胞移植患者のモニタリングに極めて有用である。

細胞を固定し、抗体で染色し、蛍光顕微鏡で細胞を調べることにより、呼吸器、眼、尿のサンプルから直接アデノウイルスが検出されることがある。 抗原直接検査は迅速であるが、一般に培養に比べ感度が低い（～60％）。 3544>

アデノウイルスは、実験室で成長したヒトまたは異種細胞株に接種することで培養することができます。 通常、ヒト由来の細胞での増殖が最適である。 血清型によっては、アデノウイルス遺伝子で形質転換されたHEK293細胞での増殖が最適であり、この細胞は感染ウイルスにヘルパー機能を提供すると考えられる。 3544>

• アデノウイルスは、様々なヒト細胞株で培養することができる。 シェルバイアル法では、感染48時間後にウイルス特異的抗体で感染細胞単層を染色する。

• Cytopathic effect（CPE）は2時間以内に明らかになるが、接種量や他の要因によって数週間かかることもある。 感染した細胞は膨張し、丸くなり、プレートから剥離し、最終的には溶解します。

• 血清型判定は日常的には行われませんが、研究調査のために行われることがあります。

• 複製サイクルはin vitroで24～36時間かけて行われるが、従来の培養による臨床検出は数日から数週間かかる場合がある。

• 全体的な培養技術は高感度で、アデノウイルス検出におけるゴールドスタンダードとして伝統的に使用されている。

定量的PCRは現在、血液中のアデノウイルス負荷を測定するために商業的に利用可能である。 このような検査は他の体液でも行うことができるが、このような検査の標準化には問題があり、結果の解釈は複雑である可能性がある。 経験豊富な検査室で実施すれば、感度、特異度ともに高い。 PCR法は、使用するプライマーで表されるゲノム配列に特異的であるため、検出できる株の範囲が限定されることがある。

ELISA法（酵素免疫吸着法）もあり、迅速だが培養より感度が低い。

この生物はどのように病気を引き起こすのですか？

免疫回避、感染細胞のアポトーシスからの保護、宿主細胞のシャットオフの防止に重要と思われる、アデノウイルスがコードするタンパク質が報告されています

異なる株が示す組織優先の病原性の決定因子（例:. 3544>

WHAT’S THE EVIDENCE for specific management and treatment recommendations?

Berk, A, Knipe, DM, Howley, PM.Berk, A, Knipe, DM, Howley, PM.Berk, A, PM.Berk, A, PM.Berk, A, PM.Berk, A, DM.Berk, A, PM.Berk, A.Berk, A.Berk.Berk.Berk.Berk.Berk.Berk.Berk.Berk.Berk.Berk.Berk.Berk.Berk.Berk.A.Berk.Berk.Berk.Berk.A 「アデノウイルス科：ウイルスとその複製”。 フィールズ・バイロロジー.2巻.2007.pp.2355-94. (免疫不全患者および免疫低下患者におけるアデノウイルス感染症のウイルス学、疫学、病理学の包括的レビュー)

Leen, AM, Christin, A, Myers, GD. “ドナーT細胞による細胞傷害性Tリンパ球療法は、ハプロアイデンティカル幹細胞移植およびマッチドアンリリーテッド幹細胞移植後のアデノウイルスおよびエプスタインバーウイルス感染を予防および治療する”. Blood. 114巻. 2009年、pp. 4283-92. (移植レシピエントにおけるアデノウイルスおよび他のウイルス感染に対して特異的に指示される新しい代替細胞傷害性T細胞療法の記述)

Lindemans, CA, Leen, AM, Boelens, JJ. 「造血幹細胞移植レシピエントにおけるアデノウイルスの治療方法」。 Blood. 116巻. 2010年、5476-85頁。 (アデノウイルス感染のリスクを層別化する戦略や高リスクの造血幹細胞移植患者に対する治療アルゴリズムについての包括的な議論）

Wold, W, Horwitz, M, Knipe, DM, Howley, PM. 「アデノウイルス”. フィールズ・バイロロジー.2巻.2007.pp.2395-436. (免疫不全患者および免疫低下患者におけるアデノウイルス感染症のウイルス学、疫学、病理学に関する包括的レビュー)

。