Adenovirus

INTERVISTA: Quello che ogni medico deve sapere

Adenovirus è un virus a doppio filamento di DNA della famiglia Adenoviridae.

Gli adenovirus umani sono divisi in sei specie (A-F). I singoli sierotipi sono designati numericamente (per esempio, Ad5, Ad7). Le sindromi cliniche sono associate a sierotipi specifici, anche se c’è un’ampia variazione geografica e temporale nei ceppi che risultano in focolai di infezione da adenovirus.

Qual è il miglior trattamento?

Non ci sono agenti approvati dalla FDA per il trattamento delle infezioni da adenovirus. L’agente antivirale più efficace e clinicamente disponibile attivo contro l’adenovirus è il cidofovir. Il cidofovir è anche il farmaco con cui è stata pubblicata la maggior parte dell’esperienza nelle infezioni gravi in pazienti immunocompromessi. Il ruolo della terapia antivirale per le infezioni adenovirali dipende molto dal contesto clinico. Ci sono diverse ampie categorie di infezioni adenovirali, che possono essere definite come principalmente coinvolgenti specifici sistemi d’organo (cioè, malattia respiratoria, malattia oculare, malattia gastrointestinale, malattia genitourinaria, malattia del sistema nervoso centrale, e malattia in pazienti immunocompromessi.

Cidofovir, un analogo nucleosidico aciclico, inibisce la DNA polimerasi adenovirale e causa la terminazione della sintesi del DNA. La principale tossicità del cidofovir è la nefrotossicità. Non ci sono studi randomizzati e controllati sull’efficacia del cidofovir nel trattamento dell’infezione adenovirale. Tuttavia, ci sono numerosi case report e serie di pazienti immunosoppressi trattati con successo con cidofovir. I sistemi d’organo specifici comunemente coinvolti dall’infezione da adenovirus nel paziente immunosoppresso includono il sistema respiratorio, epatico e urinario. Possono verificarsi anche colite e coinvolgimento oculare. Il trattamento con cidofovir a 5mg/kg dato una volta alla settimana è il dosaggio raccomandato per la malattia invasiva e disseminata, sebbene la tossicità dose-limitante nel paziente che riceve più farmaci nefrotossici sia comune. La nefrotossicità del trattamento con cidofovir può essere migliorata da un’adeguata idratazione e dalla co-somministrazione di probenecid, anche se esistono dati limitati sull’effetto protettivo del probenecid. Alcuni di questi studi hanno anche usato la ribavirina in combinazione o come agente profilattico prima dello sviluppo dell’infezione da adenovirus manifesta.

I fattori di rischio principali per lo sviluppo della viremia persistente da adenovirus e della malattia invasiva sono una bassa conta dei linfociti T e trattamenti o protocolli che abbassano direttamente la conta dei linfociti T, compresi la globulina anti-timociti, innesti di cellule T impoverite, alemtuzumab e immunosoppressione prolungata. Livelli persistenti e crescenti di adenovirus nel sangue periferico sono correlati a un aumento del rischio di malattia invasiva e di mortalità. Nei pazienti ad alto rischio di malattia da adenovirus, sono state raccomandate strategie preventive. I livelli di adenovirus sono monitorati settimanalmente nel sangue periferico mediante reazione quantitativa a catena della polimerasi (PCR), e la terapia preventiva con cidofovir viene istituita quando la carica virale supera i livelli di soglia predefiniti. Il livello al quale la terapia preventiva empirica dovrebbe essere impiegata non è chiaro, poiché il rischio di malattia invasiva è altamente influenzato dai fattori di rischio che lo accompagnano. Nei pazienti ad alto rischio, livelli di adenovirus fino a 100 copie/ml sono stati utilizzati come valore soglia per il trattamento preventivo, mentre 10.000 copie/ml sono state utilizzate come valore di cut-off nei pazienti a basso rischio. Va notato che la presenza di DNA adenovirale circolante può essere presente in individui sani, anche se meno comunemente e a livelli più bassi.

Le decisioni riguardanti il trattamento preventivo con cidofovir in questa situazione è simile alla decisione riguardante il trattamento del CMV nei riceventi di trapianto in cui una carica virale in rapido aumento è correlata ad un aumentato rischio di malattia ma la decisione di istituire il trattamento è basata su fattori di rischio dell’ospite, oltre che sulla carica virale assoluta. Inoltre, l’estrapolazione dei risultati basati sulla carica virale tra le istituzioni è difficile a causa delle variazioni nella metodologia e nella sensibilità dei test tra i laboratori. La convalida delle caratteristiche di prestazione del test PCR e la correlazione con i risultati specifici dell’istituzione è, quindi, fondamentale nelle decisioni terapeutiche basate sulle misurazioni PCR dell’adenovirus.

Il cidofovir a basso dosaggio (1 mg/kg) tre volte alla settimana è stato raccomandato per limitare la nefrotossicità, soprattutto quando somministrato come terapia preventiva basata solo sulla carica virale in assenza di sintomi della malattia. Abbiamo usato con successo questo regime di dosaggio più basso con una tossicità accettabile e la soppressione della viremia nel contesto del HSCT (osservazioni non pubblicate). La durata della terapia, sia nell’impostazione preventiva, sia come trattamento della malattia attiva rimane non stabilita. È chiaro, tuttavia, che il paziente rimane a rischio significativo fino al recupero della conta delle cellule T, in particolare l’immunità cellulo-mediata specifica per l’adenovirus. Quindi, la riduzione dell’immunosoppressione iatrogena, nella misura in cui è possibile, è un aspetto critico del successo del trattamento dell’infezione adenovirale nel paziente immunosoppresso. È importante notare che, anche se il cidofovir ha attività contro molti herpes virus ed è usato come terapia di salvataggio per l’infezione da CMV, il regime di dosaggio più basso di 1 mg/kg tre volte alla settimana per l’adenovirus può essere insufficiente per trattare o prevenire la riattivazione o la malattia da CMV nel paziente immunosoppresso. Così, la malattia da CMV è sopravvenuta in pazienti sottoposti a trattamento per l’adenovirus con il regime di cidofovir trisettimanale.

Anche se il cidofovir topico è stato efficace in modelli animali di malattia oculare adenovirale, la tossicità negli studi umani ha portato all’abbandono del suo sviluppo per il trattamento della congiuntivite. Come menzionato, anche se la ribavirina è stata usata come trattamento delle infezioni adenovirali, il suo successo clinico è stato variabile. Inoltre, la ribavirina è inattiva contro diversi sierotipi di adenovirus, e il suo uso non è, quindi, generalmente raccomandato per le infezioni adenovirali.

Lo sviluppo di resistenza al cidofovir è stato documentato in modelli animali, ma la sua rilevanza per il fallimento clinico del trattamento non è stato dimostrato. Come descritto in precedenza, il principale fattore determinante per il successo del trattamento è il recupero della funzione immunitaria, e il ruolo del cidofovir è quello di sopprimere la replicazione adenovirale fino alla ricostituzione immunitaria.

I test degli isolati di adenovirus per la resistenza ai farmaci non vengono eseguiti di routine.

Le terapie alternative si sono concentrate sulla fornitura di cellule T con attività contro l’adenovirus. Tali terapie possono essere ampiamente classificate come l’impiego di linfociti donatori non selezionati, popolazioni di linfociti donatori selettivamente arricchiti per l’attività contro l’adenovirus, o linfociti T citotossici generati dalla stimolazione con epitopi di adenovirus ex vivo. Anche se le infusioni di linfociti da donatore sono state segnalate con successo nei casi refrattari di infezione adenovirale, le complicazioni connesse alla malattia da trapianto contro l’ospite (GVHD) hanno limitato la sua utilità. I linfociti T specifici per l’adenovirus derivati dopo la stimolazione in vitro con l’adenovirus e selezionati in base alla secrezione di citochine hanno dimostrato di ridurre i carichi di adenovirus nel sangue. Un approccio alternativo che è stato utilizzato con successo contro la malattia linfoproliferativa associata all’EBV è stato recentemente ampliato per includere il trattamento delle infezioni da adenovirus nei pazienti con HSCT. Le linee di linfociti T citotossici (CTL) sono generate ed espanse in vitro mediante incubazione con cellule trasdotte da adenovirus o cellule in cui le proteine dell’adenovirus sono state espresse mediante trasfezione. L’infusione di queste linee CTL ha portato alla riduzione dei carichi adenovirali in diversi pazienti e al successo del trattamento della malattia refrattaria. Le limitazioni di costo, lavoro e tempo richiesti per generare linee CTL individuali per i singoli pazienti limitano la disponibilità di tali terapie a strutture di trattamento di ricerca altamente specializzate. Tuttavia, i progressi tecnologici stanno diminuendo, tali barriere alla disponibilità più generale di tali modalità di trattamento.

Una forma coniugata con lipidi di cidofovir (hexadecyloxypropyl cidofovir) è attualmente in fase di sperimentazione clinica per una varietà di infezioni virali, tra cui adenovirus. La capacità del coniugato lipidico di subire una rapida traslocazione cellulare nell’intestino e nelle cellule bersaglio prima della scissione nella forma attiva del farmaco permette la somministrazione orale e può limitare la nefrotossicità.

Come i pazienti contraggono questa infezione, e come posso prevenire la diffusione ad altri pazienti?

Epidemiologia

L’epidemiologia dell’infezione da adenovirus dipende fortemente dall’età delle popolazioni studiate. Sierotipi specifici colpiscono soprattutto i bambini, mentre gli adulti rimangono più suscettibili ad altri sierotipi distinti. L’adenovirus viene sparso nelle feci per periodi prolungati, in particolare nei bambini che possono spargere il virus in modo asintomatico per mesi. L’infezione adenovirale può essere asintomatica, complicando l’attribuzione di specifiche sindromi cliniche agli isolati virali. Tuttavia, sierotipi specifici (ad esempio, 40 e 41) sono associati a focolai di malattia diarroica, che vengono trasmessi per via oro-fecale. Focolai epidemici di malattie respiratorie associate all’adenovirus, soprattutto polmonite, sono stati riconosciuti da tempo nelle reclute militari. Tali episodi si verificano classicamente con l’inizio della stagione fredda e principalmente in quelli senza esposizione precedente, quindi l’alta incidenza nelle nuove reclute. Inoltre, la limitazione di tali epidemie a condizioni di tipo barrack suggerisce che il contatto ravvicinato e possibilmente lo stress e la fatica contribuiscono alla trasmissione efficiente. La malattia respiratoria si verifica principalmente attraverso la trasmissione di goccioline di secrezioni infettive.

La congiuntivite può essere diffusa da persona a persona o attraverso fomiti ed è stata anche associata al contatto con acqua contaminata, come nelle piscine. La cheratocongiuntivite epidemica è un’entità distinta, che è altamente contagiosa ed è legata a sierotipi specifici, come Ad37.

Le infezioni da adenovirus si verificano in tutto il mondo e sono onnipresenti in tutte le popolazioni, anche se la trasmissione è potenziata da condizioni di scarsa igiene e sovraffollamento. La cistite emorragica si verifica più comunemente nei maschi.

L’incidenza dell’infezione respiratoria da adenovirus nelle popolazioni militari è aumentata durante i periodi in cui le reclute non erano più vaccinate. L’incidenza complessiva dell’infezione da adenovirus nella popolazione generale non ha subito cambiamenti evidenti; tuttavia, focolai raggruppati tra i bambini si verificano in tutto il mondo.

Problemi di controllo delle infezioni

Precauzioni per le gocce e una rigorosa igiene delle mani dovrebbero essere impiegate per prevenire la trasmissione nosocomiale dell’adenovirus.

Un vaccino contro i sierotipi 7 e 4 era generalmente disponibile per i militari fino alla cessazione della produzione nel 1999. Il vaccino è stato recentemente riapprovato per l’uso nelle popolazioni militari tra i 17 e i 50 anni. Il vaccino è una formulazione orale contenente adenovirus vivi. Due compresse, una contenente Ad4 e l’altra contenente Ad7, vengono somministrate in un’unica dose. Il rivestimento provoca l’infezione del tratto intestinale, bypassando il sistema respiratorio, e provoca la sieroconversione. Il vaccino non è attenuato; pertanto, i ceppi del vaccino adenovirus vengono rilasciati nelle feci fino a 28 giorni dopo la somministrazione. Il vaccino non è approvato per l’uso in donne incinte. Tuttavia, quattro gravidanze si sono verificate durante i test sul campo del vaccino e nessuna delle donne o dei bambini ha mostrato effetti avversi dal vaccino. Un vaccino contro l’adenovirus non è attualmente disponibile per uso civile.

I principali meccanismi di protezione contro l’infezione da adenovirus sono mediati dalle cellule. Sia i linfociti T CD4+ che CD8+ specifici per gli epitopi dell’adenovirus sono dimostrabili nell’uomo. La linfopenia CD4+ T è un fattore di rischio importante per l’infezione invasiva nell’ospite immunocompromesso, e il ritorno delle cellule CD4+ T è correlato al recupero dall’infezione. Le risposte immunitarie innate sono chiaramente suscitate dall’infezione da adenovirus, e la secrezione di interferone è indotta dall’infezione da adenovirus. Diversi geni di adenovirus modulano la risposta immunitaria dell’ospite attraverso una varietà di meccanismi. La proteina E1A inibisce la trasduzione del segnale IFN. Adenovirus VA RNAs, piccoli RNA non codificanti bloccano la chiusura traslazionale dell’ospite che normalmente si verifica come risposta all’infezione virale. Le proteine E3 interferiscono con la presentazione dell’antigene dell’ospite, il rilascio di chemochine e l’apoptosi delle cellule infettate. Coerentemente con la funzione di questi geni dell’adenovirus, le risposte infiammatorie più robuste sono spesso viste in pazienti o in animali infettati con vettori adenovirus in cui i geni dell’adenovirus con funzione immunodulatoria sono stati eliminati.

Clinicamente, i principali fattori di rischio per l’infezione sono vari tipi di immunosoppressione. Anche se tutti i pazienti con forme congenite e acquisite di immunodeficienza sono a maggior rischio, condizioni specifiche sembrano essere fattori di rischio più potenti. Tra i pazienti sottoposti a HSCT, i trapianti da donatore non apparentato e la terapia immunosoppressiva, come la globulina anti-timociti (ATG) e l’alemtuzumab, sono associati a un rischio maggiore. La malattia del trapianto contro l’ospite è stata associata all’infezione disseminata da adenovirus, ma non è chiaro se la GVHD predisponga effettivamente alla malattia da adenovirus. I fattori di rischio per la malattia da adenovirus nel trapianto di organi solidi (SOT) includono il trapianto pediatrico, la terapia con globulina anti-linfociti, il trapianto di fegato e di intestino tenue e la sierologia adenovirus positiva per il donatore e negativa per il ricevente.

Al principio dell’infezione, sono presenti inclusioni nucleari eosinofile con un caratteristico alone chiaro. Le cellule a macchia sono un reperto caratteristico delle cellule nella fase finale dell’infezione. Nelle cellule smudge, la membrana nucleare è indistinta e il nucleo è quasi completamente occupato da una grande inclusione basofila rotonda o ovale.

Quali sono le manifestazioni cliniche dell’infezione con questo organismo?

La malattia respiratoria nei bambini: La malattia respiratoria adenovirale consiste in un ampio spettro di manifestazioni cliniche, che vanno da una lieve malattia delle vie respiratorie superiori a una franca polmonite. I sintomi respiratori possono essere accompagnati da faringite e linfoadenopatia. Anche se generalmente lievi, sono stati riportati focolai di polmonite con alta mortalità nei bambini. In alcune serie di bambini ospedalizzati con infezione adenovirale documentata sono stati osservati febbre alta, leucocitosi e faringite essudativa simile all’infezione batterica. Ad3 e ceppi ricombinanti sono stati associati a gravi focolai di infezione respiratoria adenovirale con decessi nei bambini piccoli. La febbre faringocongiuntivale è una sindrome caratterizzata da congiuntivite, faringite, febbre e linfoadenopatia preauricolare e cervicale. I sintomi respiratori possono essere assenti e l’infezione può presentarsi come una congiuntivite isolata. Malattia respiratoria acuta (ARD) in ambienti raggruppati: L’ARD comprende anche uno spettro di malattie, che vanno dalla malattia respiratoria superiore relativamente lieve alla polmonite franca. I sintomi durante le epidemie tra le reclute militari sono variati da faringite, tosse e febbre a bronchite e polmonite. Ad4, Ad7 e Ad14 sono stati più comunemente associati a focolai tra le reclute militari. La gravità della malattia in questo contesto può essere significativa, portando all’ospedalizzazione di più del 40% dei pazienti sintomatici.

Malattia oculare

Congiuntivite acuta: La congiuntivite adenovirale si presenta come una congiuntivite follicolare unilaterale o, più comunemente, bilaterale. La trasmissione può avvenire da contatti e fomiti o dall’esposizione a fonti d’acqua comuni, come piscine o stagni d’acqua dolce. La malattia è generalmente benigna e auto-limitata, risolvendosi in meno di 7 giorni senza sequele. La congiuntivite è stata più comunemente associata a Ad3 e Ad7.

Ceratocongiuntivite epidemica (EKC): La sindrome di EKC è clinicamente distinta dalla congiuntivite adenovirale benigna comune nei bambini. L’EKC è caratterizzata da sintomi più gravi, tra cui dolore, lacrimazione e fotofobia. Il coinvolgimento è spesso unilaterale ma può diffondersi fino a coinvolgere entrambi gli occhi. L’infiammazione può essere estesa, con conseguente opacità subcorneale e cicatrici con compromissione della vista. L’EKC è altamente contagiosa ed è stata associata a Ad8, Ad19, Ad37 e, meno comunemente, ad altri sierotipi.

Malattia genitoria: La cistite emorragica causata dall’adenovirus è caratterizzata da un’ematuria grossolana in assenza di altre cause identificabili e dal rilevamento dell’adenovirale nelle urine e nel sangue. La cistite emorragica si verifica principalmente nei giovani maschi, per ragioni sconosciute. La cistite emorragica è associata ai sierotipi 11 e, in misura minore, 21. L’ematuria grave si verifica per 2-5 giorni, accompagnata da disuria, ma è autolimitata e si risolve senza sequele. La gravità e le complicazioni della cistite emorragica dovuta all’infezione adenovirale nei pazienti immunocompromessi sono, tuttavia, molto maggiori.

Malattia gastrointestinale: Ad40 e Ad41 sono i ceppi predominanti che sono stati implicati come cause significative di diarrea infantile. Il sintomo principale è la diarrea, che a volte può essere prolungata. Studi prospettici hanno dimostrato che un numero significativo di infezioni che si verificano durante le epidemie possono essere asintomatiche.

Infezioni in pazienti immunocompromessi: L’infezione da adenovirus è un problema particolarmente difficile nei pazienti HSCT e SOT, in particolare quelli con fattori di rischio aggiuntivi che determinano una funzione ridotta delle cellule T. La malattia da adenovirus è anche più probabile nella popolazione pediatrica immunosoppressa e si correla con un rischio maggiore di infezione primaria e di riattivazione. L’infezione disseminata può coinvolgere praticamente qualsiasi sistema d’organo, con conseguente epatite clinicamente significativa, polmonite, cistite emorragica o colite. L’infezione nell’organo trapiantato è particolarmente probabile nei riceventi SOT.

Malattia respiratoria: La polmonite da Adenovirus si presenta tipicamente come altre polmoniti virali con infiltrati interstiziali. La tosse è generalmente non produttiva in assenza di superinfezione batterica. È stato istopatologicamente dimostrato che la polmonite da adenoviral nel ricevente del trapianto di polmone provoca necrosi broncocentrica, emorragia e infiltrazione cellulare. Diversi tipi di cellule (pneumociti, macrofagi e cellule epiteliali bronchiali) hanno dimostrato prove di infezione da adenovirus con caratteristiche inclusioni nucleari (cellule a macchia). La colite da adenovirus può presentarsi negli adulti immunosoppressi come una gastroenterite infiammatoria con sloughing epiteliale e infezione delle cellule goblet, con inclusioni tipiche in cellule sparse.

Malattia epatica: L’epatite da adenovirus ha la prognosi peggiore nei destinatari di trapianto di fegato, ma può anche verificarsi in pazienti con HSCT. Sebbene sia più comune nei pazienti pediatrici, l’epatite adenovirale si verifica anche nei destinatari adulti di trapianto di fegato e ha una prognosi sfavorevole. Un modello di necrosi coagulativa è stato descritto nell’epatite adenovirale. La mancanza di un’infiammazione significativa può essere più caratteristica dell’eziologia adenovirale rispetto alla GVHD o al rigetto.

Come si identifica l’organismo?

I campioni di tessuto dell’organo colpito sono generalmente della massima utilità. Secrezioni respiratorie, tamponi nasofaringei sono utili per diagnosticare l’infezione respiratoria e faringea. I raschietti congiuntivali o i tamponi possono essere esaminati nella congiuntivite. La rilevazione del virus nelle feci può essere utile per l’indagine epidemiologica, ma è spesso positiva per mesi dopo l’infezione acuta a causa dello spargimento asintomatico. Nei pazienti immunocompromessi, i campioni bioptici possono essere molto utili per documentare la causa dell’epatite o della colite, permettendo l’identificazione del virus o i cambiamenti istopatologici diagnostici nelle cellule infette. I campioni broncoscopici possono essere esaminati nei casi di polmonite nei pazienti immunocompromessi. La determinazione quantitativa seriale della carica virale dell’adenovirus nel sangue periferico mediante PCR è estremamente utile nel monitoraggio dei pazienti SOT e HSCT ad alto rischio.

L’adenovirus può essere rilevato direttamente da campioni respiratori, oculari o urinari fissando le cellule, colorandole con anticorpi ed esaminandole al microscopio a fluorescenza. Anche se rapido, il test diretto dell’antigene è generalmente meno sensibile (~60%) della coltura. La microscopia elettronica rivela matrici di virioni nelle cellule infettate da adenovirus, ma non è usata al di fuori dell’ambiente di ricerca.

Adenovirus può essere coltivato tramite inoculazione su linee cellulari umane o xenogene coltivate in laboratorio. La crescita è solitamente ottimale su cellule derivate dall’uomo. La crescita di alcuni sierotipi è migliore su cellule HEK 293, che sono trasformate da geni adenovirus che possono fornire la funzione di helper per il virus infettante. La crescita è confermata dalla colorazione per gli antigeni dell’adenovirus.

• Adenovirus può essere coltivato su una varietà di linee cellulari umane. La tecnica della shell vial prevede la colorazione dei monostrati di cellule infettate con l’anticorpo specifico del virus 48 ore dopo l’infezione.

• L’effetto citopatico (CPE) può essere evidente entro 2 ore ma può richiedere settimane, a seconda delle dimensioni dell’inoculo e di altri fattori. Le cellule infette si gonfiano, si arrotondano, si staccano dalla piastra e alla fine subiscono la lisi.

• La sierotipizzazione non viene eseguita di routine ma può essere fatta per studi di ricerca. La PCR e il sequenziamento possono anche essere usati per caratterizzare e classificare ulteriormente i genotipi di adenovirus.

• Il ciclo replicativo si verifica in 24-36 ore in vitro, ma il rilevamento clinico tramite coltura convenzionale può richiedere giorni o settimane.

• Tutte le tecniche di coltura sono altamente sensibili e sono tradizionalmente il gold standard per il rilevamento di adenovirus. Tuttavia, le colture devono essere tenute per periodi prolungati per raggiungere la piena sensibilità.

La PCR quantitativa è ora disponibile in commercio per misurare la carica di adenovirus nel sangue. Tali test possono essere eseguiti anche su altri fluidi corporei, ma la standardizzazione di tali test è problematica e l’interpretazione dei risultati può essere complessa. Sia la sensibilità che la specificità sono elevate se eseguite in laboratori esperti. Le tecniche di PCR sono specifiche per le sequenze genomiche rappresentate nei primer utilizzati e, pertanto, possono essere limitate nella gamma di ceppi che sono in grado di rilevare.

Il test ELISA (Enzyme-linked immunosorbent assay) è disponibile ed è rapido ma meno sensibile della coltura.

Come causa la malattia questo organismo?

Sono state descritte proteine codificate daAdenovirus che possono essere importanti nell’evasione immunitaria, nella protezione delle cellule infette dall’apoptosi e nella prevenzione dello spegnimento della cellula ospite

I determinanti della patogenesi tessuto-preferenziale mostrata da ceppi diversi (ad es. la propensione di Ad 40/41 a causare la malattia gastrointestinale) non sono caratterizzati ed è improbabile che siano basati sul tropismo cellulare specifico, poiché i recettori per l’adenovirus non sono noti per essere altamente specifici del tipo di cellula.

Qual è l’evidenza per la gestione specifica e le raccomandazioni di trattamento?

Berk, A, Knipe, DM, Howley, PM. “Adenoviridae: i virus e la loro replicazione”. Fields virology. vol. 2. 2007. pp. 2355-94. (Una revisione completa della virologia, epidemiologia e patologia delle infezioni da adenovirus in pazienti immunocompetenti e immuno-compromessi.)

Leen, AM, Christin, A, Myers, GD. “La terapia con linfociti T citotossici con cellule T del donatore previene e tratta le infezioni da adenovirus e da virus di Epstein-Barr dopo il trapianto di cellule staminali aploidentiche e non apparentate”. Sangue. vol. 114. 2009. pp. 4283-92. (Una descrizione della nuova terapia alternativa con cellule T citotossiche diretta specificamente contro l’adenovirus e altre infezioni virali nei destinatari di trapianto.)

Lindemans, CA, Leen, AM, Boelens, JJ. “Come trattare l’adenovirus nei destinatari del trapianto di cellule staminali ematopoietiche”. Sangue. vol. 116. 2010. pp. 5476-85. (Una discussione completa delle strategie per stratificare il rischio di infezione da adenovirus e algoritmi terapeutici per i pazienti HSCT ad alto rischio.)

Wold, W, Horwitz, M, Knipe, DM, Howley, PM. “Adenovirus”. Fields virology. vol. 2. 2007. pp. 2395-436. (Una revisione completa della virologia, epidemiologia e patologia delle infezioni da adenovirus in pazienti immunocompetenti e immunocompromessi.)

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