Adenovirus

PŘEHLED: Co musí vědět každý lékař

Adenovirus je dvouřetězcový DNA virus z čeledi Adenoviridae.

Lidské adenoviry se dělí na šest druhů (A-F). Jednotlivé sérotypy jsou označovány číselně (např. Ad5, Ad7). Klinické syndromy jsou spojeny s konkrétními sérotypy, ačkoli existují velké geografické a časové rozdíly v kmenech, které vedou k propuknutí adenovirové infekce.

Jaká je nejlepší léčba?

Pro léčbu adenovirových infekcí neexistují žádné přípravky schválené FDA. Nejúčinnějším, klinicky dostupným antivirotikem působícím proti adenovirům je cidofovir. Cidofovir je také lék, se kterým je nejvíce publikovaných zkušeností u závažných infekcí u imunokompromitovaných pacientů. Úloha antivirové léčby adenovirových infekcí značně závisí na klinickém prostředí. Existuje několik širokých kategorií adenovirových infekcí, které lze definovat jako postihující především specifické orgánové systémy (tj. respirační onemocnění, oční onemocnění, gastrointestinální onemocnění, genitourinární onemocnění, onemocnění centrálního nervového systému a onemocnění u imunokompromitovaných pacientů.

Cidofovir, acyklický nukleosidový analog, inhibuje adenovirovou DNA polymerázu a způsobuje ukončení syntézy DNA. Hlavní toxicitou cidofoviru je nefrotoxicita. Neexistují žádné randomizované, kontrolované studie účinnosti cidofoviru v léčbě adenovirové infekce. Existuje však řada kazuistik a sérií imunosuprimovaných pacientů úspěšně léčených cidofovirem. Mezi specifické orgánové systémy běžně postižené adenovirovou infekcí u imunosuprimovaných pacientů patří dýchací, jaterní a močový systém. Může se objevit také kolitida a oční postižení. Léčba cidofovirem v dávce 5 mg/kg podávané jednou týdně je doporučeným dávkováním u invazivního a diseminovaného onemocnění, ačkoli u pacienta, který dostává více nefrotoxických léků, je běžná toxicita omezující dávku. Nefrotoxicita léčby cidofovirem může být zmírněna adekvátní hydratací a současným podáváním probenecidu, ačkoli existují jen omezené údaje o ochranném účinku probenecidu. V některých z těchto studií byl před rozvojem zjevné adenovirové infekce použit také ribavirin, a to buď současně, nebo jako profylaktický prostředek.

Primárními rizikovými faktory pro rozvoj perzistentní adenovirové virémie a invazivního onemocnění jsou nízký počet T lymfocytů a léčba nebo protokoly, které přímo snižují počet T lymfocytů, včetně antithymocytárního globulinu, štěpů s ochuzenými T buňkami, alemtuzumabu a dlouhodobé imunosuprese. Přetrvávající a zvyšující se hladiny adenovirů v periferní krvi korelují se zvýšeným rizikem invazivního onemocnění a úmrtnosti. U pacientů s vysokým rizikem adenovirového onemocnění se prosazují preventivní strategie. Hladiny adenoviru v periferní krvi se sledují každý týden pomocí kvantitativní polymerázové řetězové reakce (PCR) a preventivní léčba cidofovirem se zavádí, pokud virová nálož překročí předem definované mezní hodnoty. Úroveň, při které by měla být empirická preemptivní léčba nasazena, není jednoznačná, protože riziko invazivního onemocnění je do značné míry ovlivněno doprovodnými rizikovými faktory. U pacientů s nejvyšším rizikem byly jako hraniční hodnota pro preemptivní léčbu použity hladiny adenoviru již od 100 kopií/ml, zatímco u pacientů s nižším rizikem bylo jako hraniční hodnota použito 10 000 kopií/ml. Je třeba poznamenat, že přítomnost cirkulující adenovirové DNA může být přítomna i u zdravých jedinců, i když méně často a v nižších hladinách.

Rozhodování o preemptivní léčbě cidofovirem je v této situaci podobné rozhodování o léčbě CMV u příjemců transplantátu, u nichž rychle stoupající virová nálož koreluje se zvýšeným rizikem onemocnění, ale rozhodnutí o zahájení léčby je založeno na rizikových faktorech hostitele a také na absolutní virové náloži. Kromě toho je extrapolace výsledků na základě virové nálože mezi institucemi obtížná kvůli rozdílům v metodice testování a citlivosti jednotlivých laboratoří. Validace výkonnostních charakteristik testu PCR a korelace s výsledky specifickými pro danou instituci má proto zásadní význam při terapeutických rozhodnutích založených na měření adenoviru PCR.

K omezení nefrotoxicity se doporučuje nižší dávka cidofoviru (1 mg/kg) třikrát týdně, zejména pokud se podává jako preventivní léčba pouze na základě virové nálože při absenci příznaků onemocnění. Tento režim s nižší dávkou jsme úspěšně použili s přijatelnou toxicitou a potlačením virémie v rámci HSCT (nepublikovaná pozorování). Délka léčby, ať už v rámci preventivní léčby, nebo léčby aktivního onemocnění, zůstává nestanovena. Je však zřejmé, že pacient zůstává vystaven značnému riziku, dokud se neobnoví počet T-buněk, zejména adenovirové specifické buněčné imunity. Snížení iatrogenní imunosuprese, pokud je to možné, je tedy kritickým aspektem úspěšné léčby adenovirové infekce u imunosuprimovaného pacienta. Je důležité si uvědomit, že ačkoli cidofovir působí proti mnoha herpetickým virům a používá se jako záchranná léčba CMV infekce, nižší dávkovací režim 1 mg/kg třikrát týdně u adenoviru může být nedostatečný k léčbě nebo prevenci reaktivace CMV nebo onemocnění u imunosuprimovaného pacienta. U pacientů léčených pro adenovirus režimem s cidofovirem podávaným třikrát týdně tak došlo k superventilaci CMV onemocnění.

Ačkoli byl lokální cidofovir účinný na zvířecích modelech adenovirových očních onemocnění, toxicita ve studiích na lidech vedla k opuštění jeho vývoje pro léčbu konjunktivitidy. Jak již bylo zmíněno, ačkoli byl ribavirin používán k léčbě adenovirových infekcí, jeho klinický úspěch byl různý. Kromě toho je ribavirin neaktivní vůči několika sérotypům adenovirů, a proto se jeho použití u adenovirových infekcí obecně nedoporučuje.

Vývoj rezistence vůči cidofoviru byl zdokumentován na zvířecích modelech, ale jeho význam pro klinické selhání léčby nebyl prokázán. Jak již bylo popsáno, primárním faktorem určujícím úspěšnost léčby je obnovení imunitních funkcí a úkolem cidofoviru je potlačit replikaci adenoviru, dokud nedojde k obnovení imunity.

Testování izolátů adenoviru na rezistenci k lékům se rutinně neprovádí.

Alternativní léčba se zaměřuje na dodání T-buněk s aktivitou proti adenoviru. Tyto terapie lze obecně rozdělit na využití neselektovaných dárcovských lymfocytů, populací dárcovských lymfocytů selektivně obohacených o aktivitu proti adenoviru nebo cytotoxických T lymfocytů vytvořených stimulací adenovirovými epitopy ex vivo. Ačkoli infuze dárcovských lymfocytů byly údajně úspěšné v refrakterních případech adenovirové infekce, doprovodné komplikace spojené s nemocí štěpu proti hostiteli (GVHD) omezily jejich užitečnost. Bylo prokázáno, že adenovirus-specifické T-lymfocyty získané po stimulaci adenovirem in vitro a vybrané na základě sekrece cytokinů snižují nálož adenoviru v krvi. Alternativní přístup, který byl úspěšně použit proti lymfoproliferativnímu onemocnění spojenému s EBV, byl nedávno rozšířen o léčbu adenovirových infekcí u pacientů po HSCT. Linie cytotoxických T lymfocytů (CTL) se vytvářejí a expandují in vitro inkubací s buňkami transdukovanými adenovirem nebo buňkami, v nichž byly transfekcí exprimovány adenovirové proteiny. Infuze těchto linií CTL vedla u několika pacientů ke snížení adenovirové zátěže a k úspěšné léčbě refrakterního onemocnění. Cenová, pracovní a časová omezení potřebná k vytvoření individuálních CTL linií pro jednotlivé pacienty omezují dostupnost těchto terapií na vysoce specializovaná výzkumná léčebná zařízení. Technologický pokrok však snižuje, tyto překážky brání obecnější dostupnosti těchto léčebných modalit.

Lipidem konjugovaná forma cidofoviru (hexadecyloxypropyl cidofovir) je v současné době předmětem klinických zkoušek u různých virových infekcí, včetně adenoviru. Schopnost lipidového konjugátu podléhat rychlé buněčné translokaci ve střevě a do cílových buněk před rozštěpením na aktivní formu léčiva umožňuje perorální podání a může omezit nefrotoxicitu.

Jak se pacienti nakazí touto infekcí a jak zabránit šíření na další pacienty?

Epidemiologie

Epidemiologie adenovirové infekce je velmi závislá na věku studované populace. Specifické sérotypy postihují především děti, dospělí zůstávají vnímavější k jiným, odlišným sérotypům. Adenovirus se vylučuje ve stolici po delší dobu, zejména u dětí, které mohou virus vylučovat asymptomaticky po celé měsíce. Adenovirová infekce může probíhat asymptomaticky, což komplikuje přiřazení specifických klinických syndromů virovým izolátům. Specifické sérotypy (např. 40 a 41) jsou však spojovány s propuknutím průjmových onemocnění, která se přenášejí fekálně-orální cestou. Epidemické výskyty respiračních onemocnění spojených s adenoviry, především pneumonie, jsou již dlouho známy u vojenských rekrutů. Tyto epizody se klasicky objevují s nástupem chladného počasí a především u osob bez předchozí expozice, z čehož vyplývá vysoký výskyt u nových rekrutů. Dále omezení těchto epidemií na kasárenské podmínky naznačuje, že k účinnému přenosu přispívá úzký kontakt a případně stres a únava. Respirační onemocnění probíhá především kapénkovým přenosem infekčních sekretů.

Konjunktivitida se může šířit z člověka na člověka nebo prostřednictvím fomitů a byla také spojena s kontaktem s kontaminovanou vodou, například v bazénech. Epidemická keratokonjunktivitida je samostatnou jednotkou, která je vysoce nakažlivá a je spojena se specifickými sérotypy, jako je Ad37.

Adenovirové infekce se vyskytují po celém světě a jsou všudypřítomné ve všech populacích, ačkoli přenos se zvyšuje v podmínkách špatné hygieny a přelidnění. Hemoragická cystitida se častěji vyskytuje u mužů.

V období, kdy rekruti již nebyli očkováni, se zvýšil výskyt adenovirových respiračních infekcí u vojenské populace. Celkový výskyt adenovirových infekcí v běžné populaci nedoznal žádných zjevných změn, nicméně celosvětově dochází k výskytu shlukovitých ohnisek u dětí.

Problémy kontroly infekcí

Pro prevenci nozokomiálního přenosu adenovirů by se měla používat opatření proti kapénkám a přísná hygiena rukou.

Vakcína proti sérotypům 7 a 4 byla pro armádu běžně dostupná až do ukončení výroby v roce 1999. Vakcína byla nedávno znovu schválena pro použití u vojenské populace ve věku 17 až 50 let. Vakcína je perorální přípravek obsahující živý adenovirus. Dvě tablety, jedna obsahující Ad4 a druhá Ad7, se podávají jako jedna dávka. Výsledkem potažení je infekce střevního traktu, která obchází dýchací systém a vede k sérokonverzi. Vakcína není oslabená, proto se vakcinační kmeny adenoviru vylučují ve stolici až 28 dní po podání. Vakcína není schválena pro použití u těhotných žen. Během testování vakcíny v terénu však došlo ke čtyřem těhotenstvím a u žádné z žen ani dětí se neprojevily žádné nežádoucí účinky vakcíny. Vakcína proti adenovirům není v současné době k dispozici pro civilní použití.

Hlavní ochranné mechanismy proti adenovirové infekci jsou zprostředkované buňkami. U lidí jsou prokazatelné jak CD4+, tak CD8+ T lymfocyty specifické pro adenovirové epitopy. CD4+ T lymfopenie je hlavním rizikovým faktorem invazivní infekce u imunokompromitovaného hostitele a návrat CD4+ T buněk koreluje s uzdravením z infekce. Vrozené imunitní odpovědi jsou jasně vyvolány adenovirovou infekcí a sekrece interferonu je indukována adenovirovou infekcí. Několik adenovirových genů moduluje imunitní odpověď hostitele různými mechanismy. Protein E1A inhibuje přenos signálu IFN. Adenovirové VA RNA, malé nekódující RNA, blokují translační vypnutí hostitele, ke kterému normálně dochází v reakci na virovou infekci. Proteiny E3 narušují prezentaci antigenů hostitele, uvolňování chemokinů a apoptózu infikovaných buněk. V souladu s funkcí těchto adenovirových genů jsou nejsilnější zánětlivé reakce často pozorovány u pacientů nebo u zvířat infikovaných adenovirovými vektory, u nichž byly odstraněny adenovirové geny s imunodulační funkcí.

Klinicky jsou hlavními rizikovými faktory infekce různé typy imunosuprese. Ačkoli všichni pacienti s vrozenými a získanými formami imunodeficience jsou vystaveni zvýšenému riziku, zdá se, že specifické stavy jsou silnějšími rizikovými faktory. U pacientů po HSCT jsou se zvýšeným rizikem spojeny transplantace od shodného nepříbuzného dárce a imunosupresivní terapie, jako je antithymocytární globulin (ATG) a alemtuzumab. Nemoc štěpu proti hostiteli je spojena s diseminovanou adenovirovou infekcí, ale není jasné, zda GVHD skutečně predisponuje k adenovirovému onemocnění. Rizikové faktory pro adenovirové onemocnění při transplantaci solidních orgánů (SOT) zahrnují transplantaci u dětí, léčbu antilymfocytárním globulinem, transplantaci jater a tenkého střeva a dárce pozitivní, příjemce negativní adenovirovou sérologii.

V časné fázi infekce jsou přítomny eozinofilní jaderné inkluze s charakteristickým jasným halo. Šmouhy jsou charakteristickým nálezem buněk v pozdní fázi infekce. U smudge buněk je jaderná membrána nezřetelná a jádro je téměř zcela obsazeno velkou kulatou nebo oválnou bazofilní inkluzí.

Jaké jsou klinické projevy infekce tímto organismem?

Respirační onemocnění u dětí: Adenovirové respirační onemocnění zahrnuje široké spektrum klinických projevů, od mírného onemocnění horních cest dýchacích až po otevřenou pneumonii. Respirační příznaky mohou být doprovázeny faryngitidou a lymfadenopatií. Ačkoli se většinou jedná o mírné onemocnění, byly u dětí hlášeny epidemie pneumonie s vysokou úmrtností. V některých sériích hospitalizovaných dětí s prokázanou adenovirovou infekcí byla pozorována vysoká horečka, leukocytóza a exsudativní faryngitida připomínající bakteriální infekci. Ad3 a rekombinantní kmeny byly spojeny se závažnými epidemiemi adenovirové respirační infekce s úmrtím u malých dětí. Faryngokonjunktivální horečka je syndrom charakterizovaný konjunktivitidou, faryngitidou, horečkou a preaurikulární a cervikální lymfadenopatií. Respirační příznaky mohou chybět a infekce se může projevit jako izolovaná konjunktivitida. Akutní respirační onemocnění (ARD) ve shlucích: ARD se rovněž skládá ze spektra onemocnění, které sahá od relativně mírného onemocnění horních cest dýchacích až po otevřený zápal plic. Příznaky během epidemií u vojenských rekrutů se pohybovaly od faryngitidy, kašle a horečky až po bronchitidu a pneumonitidu. Ad4, Ad7 a Ad14 byly nejčastěji spojovány s epidemiemi u vojenských rekrutů. Závažnost onemocnění v tomto prostředí může být značná, což vede k hospitalizaci více než 40 % symptomatických pacientů.

Oční onemocnění

Akutní konjunktivitida: Adenovirová konjunktivitida se projevuje jako jednostranná nebo častěji oboustranná folikulární konjunktivitida. K přenosu může dojít kontaktem a fomity nebo běžnou expozicí vodním zdrojům, jako jsou bazény nebo sladkovodní rybníky. Onemocnění je obvykle benigní a samovolné, odeznívá za méně než 7 dní bez následků. Konjunktivitida je nejčastěji spojována s Ad3 a Ad7.

Epidemická keratokonjunktivitida (EKC): Syndrom EKC se klinicky liší od benigní adenovirové konjunktivitidy běžné u dětí. EKC se vyznačuje závažnějšími příznaky, včetně bolesti, slzení a fotofobie. Postižení je často jednostranné, ale může se rozšířit na obě oči. Zánět může být rozsáhlý, což vede k subkorneálním opacitám a jizvení s poruchou zraku. EKC je vysoce nakažlivá a byla spojena s Ad8, Ad19, Ad37 a méně často s jinými sérotypy.

Močopohlavní onemocnění: Hemoragická cystitida způsobená adenovirem je charakterizována hrubou hematurií při absenci jiných identifikovatelných příčin a detekcí adenoviru v moči a krvi. Hemoragická cystitida se z neznámých důvodů vyskytuje především u mladých mužů. Hemoragická cystitida je spojena se sérotypem 11 a v menší míře se sérotypem 21. Hrubá hematurie se vyskytuje po dobu 2-5 dnů a je doprovázena dysurií, ale je samovolně omezená a odeznívá bez následků. Závažnost a komplikace hemoragické cystitidy způsobené adenovirovou infekcí u imunokompromitovaných pacientů jsou však mnohem větší.

Gastrointestinální onemocnění: Ad40 a Ad41 jsou převládající kmeny, které byly označeny za významné příčiny dětských průjmů. Hlavním příznakem je průjem, který může být někdy dlouhodobý. Prospektivní studie ukázaly, že značný počet infekcí vyskytujících se během epidemií může být asymptomatický.

Infekce u imunokompromitovaných pacientů: Adenovirové infekce jsou obzvláště obtížným problémem u pacientů po HSCT a SOT, zejména u pacientů s dalšími rizikovými faktory, které vedou k poruše funkce T-buněk. Onemocnění adenoviry je také pravděpodobnější u imunosuprimované dětské populace a koreluje s vyšším rizikem primární infekce a reaktivace. Diseminovaná infekce může postihnout prakticky jakýkoli orgánový systém a vyústit v klinicky významnou hepatitidu, pneumonii, hemoragickou cystitidu nebo kolitidu. Infekce v transplantovaném orgánu je obzvláště pravděpodobná u příjemců SOT.

Respirační onemocnění: Adenovirová pneumonie se typicky projevuje jako jiné virové pneumonie intersticiálními infiltráty. Kašel je při absenci bakteriální superinfekce obvykle neproduktivní. Histopatologicky bylo prokázáno, že adenovirová pneumonie u příjemce po transplantaci plic vede k bronchocentrické nekróze, krvácení a buněčné infiltraci. Více typů buněk (pneumocyty, makrofágy a bronchiální epiteliální buňky) prokázalo známky adenovirové infekce s charakteristickými jadernými inkluzemi (smudge cells). Adenovirová kolitida se může u imunosuprimovaných dospělých projevovat jako zánětlivá gastroenteritida s rozpadem epitelu a infekcí pohárkových buněk s typickými inkluzemi v roztroušených buňkách.

Jaterní onemocnění: Adenovirová hepatitida má nejhorší prognózu u příjemců transplantovaných jater, ale může se vyskytnout i u pacientů po HSCT. Ačkoli se častěji vyskytuje u dětských pacientů, adenovirová hepatitida se vyskytuje také u dospělých příjemců transplantovaných jater a má špatnou prognózu. U adenovirové hepatitidy byl popsán vzorec koagulační nekrózy. Nedostatek významného zánětu může být charakterističtější pro adenovirovou etiologii než GVHD nebo rejekce.

Jak mám identifikovat organismus?

Největší užitek mají obecně vzorky tkáně z postiženého orgánu. Respirační sekrety, výtěry z nosohltanu jsou užitečné při diagnostice respirační a faryngeální infekce. U konjunktivitidy lze vyšetřit stěry nebo výtěry ze spojivek. Detekce viru ve stolici může být užitečná pro epidemiologické šetření, ale často je pozitivní i několik měsíců po akutní infekci kvůli asymptomatickému vylučování. U imunokompromitovaných pacientů mohou být pro dokumentaci příčiny hepatitidy nebo kolitidy velmi užitečné bioptické vzorky, které umožňují identifikaci viru nebo diagnostické histopatologické změny v infikovaných buňkách. Bronchoskopické vzorky mohou být vyšetřeny v případech pneumonitidy u imunokompromitovaných pacientů. Sériové kvantitativní stanovení virové nálože adenoviru v periferní krvi pomocí PCR je velmi užitečné při sledování vysoce rizikových pacientů se SOT a HSCT.

Adenovirus lze detekovat přímo ze vzorků dýchacích cest, očí nebo moči fixací buněk, obarvením protilátkami a vyšetřením buněk fluorescenčním mikroskopem. Ačkoli je přímé vyšetření antigenů rychlé, je obecně méně citlivé (~60 %) než kultivace. Elektronová mikroskopie odhalí pole virionů v buňkách infikovaných adenovirem, ale mimo výzkumné prostředí se nepoužívá.

Adenovirus lze kultivovat inokulací na laboratorně pěstované lidské nebo xenogenní buněčné linie. Růst je obvykle optimální na buňkách lidského původu. Růst některých sérotypů je nejlepší na buňkách HEK 293, které jsou transformovány adenovirovými geny, které mohou poskytovat pomocnou funkci pro infikující virus. Růst se potvrzuje barvením na adenovirové antigeny.

• Adenovirus lze kultivovat na různých lidských buněčných liniích. Technika skořápkových lahviček zahrnuje barvení infikovaných buněčných monovrstev protilátkou specifickou pro virus 48 hodin po infekci.

• Cytopatický účinek (CPE) se může projevit do 2 hodin, ale může trvat i týdny v závislosti na velikosti inokula a dalších faktorech. Infikované buňky nabobtnají, zakulatí se, oddělí se od destičky a nakonec dojde k jejich lýze.

• Serotypizace se rutinně neprovádí, ale může být provedena pro výzkumné studie. K další charakterizaci a klasifikaci genotypů adenovirů lze použít také PCR a sekvenování.

• Replikační cyklus probíhá in vitro 24-36 hodin, ale klinická detekce pomocí konvenční kultivace může trvat dny nebo týdny.

• Všechny kultivační techniky jsou vysoce citlivé a tradičně představují zlatý standard pro detekci adenovirů. Kultivace však musí být uchovávány po delší dobu, aby bylo dosaženo plné citlivosti.

Kvantitativní PCR je nyní komerčně dostupná pro měření nálože adenovirů v krvi. Takové testování lze provádět i u jiných tělních tekutin, ale standardizace takového testování je problematická a interpretace výsledků může být složitá. Citlivost i specifičnost je vysoká, pokud se provádí ve zkušených laboratořích. Techniky PCR jsou specifické pro genomické sekvence zastoupené v použitých primerech, a proto mohou být omezeny v rozsahu kmenů, které jsou schopny detekovat.

K dispozici je testování pomocí enzymatického imunosorbentu (ELISA), které je rychlé, ale méně citlivé než kultivace.

Jak tento organismus způsobuje onemocnění?

Byly popsány proteiny kódované adenovirem, které mohou být důležité pro vyhýbání se imunitě, ochranu infikovaných buněk před apoptózou a zabránění vypnutí hostitelské buňky

Determinanty tkáňově preferenční patogeneze, které vykazují různé kmeny (např. Ad 40/41 způsobují onemocnění trávicího traktu) nejsou charakterizovány a je nepravděpodobné, že by byly založeny na specifickém buněčném tropismu, protože není známo, že by receptory pro adenovirus byly vysoce specifické pro daný buněčný typ.

JAKÉ JSOU DŮKAZY pro specifická doporučení pro léčbu a management?

Berk, A, Knipe, DM, Howley, PM. „Adenoviridae: viry a jejich replikace“. Fields virology. vol. 2. 2007. s. 2355-94. (Komplexní přehled virologie, epidemiologie a patologie adenovirových infekcí u imunokompetentních a imunosuprimovaných pacientů.)

Leen, AM, Christin, A, Myers, GD. „Cytotoxická T-lymfocytární terapie dárcovskými T-lymfocyty zabraňuje a léčí adenovirové infekce a infekce vyvolané virem Epsteina-Barrové po haploidentické a shodné transplantaci nepříbuzných kmenových buněk“. Blood. vol. 114. 2009. str. 4283-92. (Popis nové alternativní cytotoxické T buněčné terapie zaměřené specificky proti adenoviru a dalším virovým infekcím u příjemců transplantátu)

Lindemans, CA, Leen, AM, Boelens, JJ. „Jak léčím adenovirus u příjemců transplantace krvetvorných kmenových buněk“. Blood. vol. 116. 2010. s. 5476-85. (Komplexní diskuse o strategiích stratifikace rizika adenovirové infekce a terapeutických algoritmech pro vysoce rizikové pacienty po HSCT)

Wold, W, Horwitz, M, Knipe, DM, Howley, PM. „Adenoviry“. Fields virology. vol. 2. 2007. pp. 2395-436. (Komplexní přehled virologie, epidemiologie a patologie adenovirových infekcí u imunokompetentních a imunokompromitovaných pacientů)

.