Agnelli został prezesem Fiata w 1966 roku. Otworzył fabryki w wielu miejscach, w tym w Rosji (wówczas Związek Radziecki) i Ameryce Południowej, a także rozpoczął międzynarodowe sojusze i joint-ventures (jak Iveco), co oznaczało nową mentalność przemysłową. W latach 70-tych, podczas międzynarodowego kryzysu paliwowego, sprzedał część firmy firmie Lafico, libijskiej firmie należącej do pułkownika Kaddafiego; Agnelli później odkupił te akcje, jednak.
Jego relacje z lewicą, zwłaszcza z Partią Komunistyczną Enrico Berlinguera, stanowiły istotę relacji między siłami pracowniczymi a włoskim przemysłem. W konfliktach społecznych związanych z polityką (niektórzy mówią: polityką) Fiata Agnelli zawsze zachowywał wiodącą rolę; w latach 80. podczas ostatniej ważnej akcji związkowej, dramatycznej sytuacji, w której strajk blokował całą produkcję Fiata, był w stanie zorganizować marsz 40 tys. robotników, którzy złamali pikiety i ponownie weszli do fabryk. Oznaczało to upadek potęgi związków zawodowych, które do dziś nie odzyskały wpływu na politykę i gospodarkę Włoch. W latach 70. Fiat i jego przywódcy byli atakowani, głównie przez Czerwone Brygady, Prima Linea i NAP. Zginęło kilka osób pracujących dla koncernu, a związki zawodowe były początkowo podejrzewane o ukrywanie części napastników w swoich organizacjach, choć ci sami terroryści stali się później celem ataków na związkowców, takich jak Guido Rossa. Polityka Agnellego i wydarzenia w Fiacie w latach 70. były tematem satyrycznej sztuki Dario Fo z 1981 r. Trąbki i maliny.
Agnelli został dożywotnim senatorem w 1991 r. i zapisał się do niezależnej grupy parlamentarnej; później został członkiem senackiej komisji obrony.
Na początku XXI w. Agnelli nawiązał kontakt z General Motors, co zaowocowało porozumieniem, na mocy którego General Motors stopniowo angażował się w Fiata. Ostatni poważny kryzys Fiata zastał Agnelliego walczącego już z rakiem, przez co nie mógł on brać udziału w tych wydarzeniach.
Agnelli był również blisko związany z Juventusem, najbardziej znanym włoskim klubem piłkarskim, którego był fanem i bezpośrednim właścicielem. Do legendy przeszły jego telefony, codziennie o 6 rano, skądkolwiek był i cokolwiek robił, do prezesa klubu Giampiero Bonipertiego.
Agnelli napotkał wiele trudności w kontaktach z Mediobanca za pośrednictwem Cesare Romiti, który wywołał u Agnelliego głęboki niepokój. Mediobanca prowadziła politykę stałego nadzoru nad Fiatem ze względu na swoje interesy finansowe w firmie, często angażując się znacząco w decyzje wykonawcze i ważne kwestie. Vincenzo Maranghi, który później został dyrektorem generalnym banku, ostatecznie rozwinął bliską przyjaźń z Agnellim, pomimo wcześniejszych napięć.
Nazywany L’Avvocato („Prawnik”), ponieważ miał stopień naukowy z prawa (choć nigdy nie został przyjęty do Zakonu Prawników), Agnelli był najważniejszą postacią włoskiej gospodarki, symbolem kapitalizmu przez całą drugą połowę XX wieku i uważany przez wielu za prawdziwego „Króla Włoch”. Jako człowiek inteligentny i obdarzony specyficznym poczuciem humoru, był być może najbardziej znanym Włochem za granicą, nawiązującym głębokie kontakty z międzynarodowymi bankierami i politykami, głównie za pośrednictwem Grupy Bilderberg, w której konferencjach uczestniczył regularnie od 1958 roku. Niektórzy z innych bywalców Bilderbergów stali się bliskimi przyjaciółmi, wśród nich Henry Kissinger. Innym długoletnim współpracownikiem był David Rockefeller (kolejny bywalec Bilderbergów), który mianował go członkiem Międzynarodowego Komitetu Doradczego (IAC) Chase Manhattan Bank, którego Rockefeller był prezesem; Agnelli zasiadał w tym komitecie przez trzydzieści lat. Był także członkiem konsorcjum z Rockefellerem, które przez pewien czas w latach 80. było właścicielem Rockefeller Center.