W „Romeo i Julii” Szekspira, Julia zastanawia się: „Co kryje się w imieniu? To, co nazywamy różą, pod każdą inną nazwą pachniałoby tak samo słodko”. Ona wydaje się dyskontować znaczenie nazw; jednak gra ilustruje, jak nazwy są bardzo ważne w odniesieniu do tego, jak coś jest postrzegane i traktowane. Cała tragedia, która spotyka Romea i Julię została przyspieszona przez uprzedzenia wynikające z ich nazwisk.
Czy choroba, która jest ściśle związana i prawdopodobnie spowodowana przez autoprzeciwciała przeciw cytoplazmie neutrofilów (ANCAs) powinna być nazwana (diagnozowana jako) choroba ANCA (podobna do choroby antyglomerarnej błony podstawnej), ANCA vasculitis (podobna do IgA vasculitis), lub antineutrophil cytoplasmic autoantibody-associated vasculitis (AAV), zgodnie z zaleceniami z 2012 roku Revised International Chapel Hill Consensus Conference Nomenclature of Vasculitides (CHCC 2012) (1)?
Syndromiczne nazwy na podstawie różnych kliniczno-patologicznych manifestacji choroby ANCA również zostały zdefiniowane przez CHCC 2012 (tj, mikroskopowe zapalenie naczyń, ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń oraz eozynofilowa ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń) (1). CHCC 2012 zaproponowało, aby zarówno serotyp, jak i fenotyp kliniczno-patologiczny były uwzględnione w diagnozie (na przykład, meyeloperoxidase-antineutrophil Cytoplasmic Antibodies (MPO)-ANCA GPA, PR3-ANCA GPA, ANCA-negative MPA, etc.) (1). Jednakże, niektórzy opowiadają się za tym, że sam serotyp jest wystarczający do postawienia diagnozy i dostarcza więcej wskazówek dotyczących postępowania niż fenotyp kliniczno-patologiczny (2, 3) oraz że serologia lepiej niż fenotyp koreluje z czynnikami genetycznymi, które odnoszą się do patogenezy (4). Nawet w krótkim czasie od publikacji CHCC 2012, dalsze wyjaśnienie patogenezy i podłoża genetycznego choroby ANCA zmniejszyło potrzebę używania ostrożnego przymiotnika „związany”. W rzeczywistości w niektórych środowiskach klinicznych w Stanach Zjednoczonych termin choroba ANCA jest używany częściej niż AAV. Pozwala to również uniknąć mylenia AAV w kontekście zapalenia naczyń ze standardowym użyciem AAV jako skrótu dla wektorów wirusa adeno-associated virus stosowanych w terapii genetycznej. Bez względu na nazwę fenotypu klinicznego ważne jest uwzględnienie serotypu w rozpoznaniu (np. MPO-ANCA GPA, PR3-ANCA MPA, ANCA-negative EGPA).
Tabela 1 przedstawia niektóre różnice między chorobą MPO-ANCA a PR3-ANCA. Z klinicznego punktu widzenia najważniejszą różnicą jest większa częstość nawrotów, która występuje w chorobie PR3-ANCA po indukcji remisji (2, 3). Największą różnicą w zakresie objawów jest większa częstość występowania objawów ze strony ucha, nosa i gardła u pacjentów z chorobą PR3-ANCA, chociaż zajęcie ucha, nosa i gardła występuje we wszystkich fenotypach i serotypach choroby ANCA (2). Rycina 1 przedstawia związek między fenotypami kliniczno-patologicznymi choroby ANCA z MPO-ANCA i PR3-ANCA w kontekście pacjentów z półksiężycowatą GN (CGN). Choroba ANCA ograniczona do nerek jest na tym schemacie uwzględniona wraz z MPA. Oprócz choroby ANCA, u pacjentów z CGN przyczyną CGN może być choroba anty-GBM lub choroba kompleksów immunologicznych. Wielkość różnych kategorii immunopatologicznych reprezentuje względną częstość występowania tych kategorii wśród pacjentów z CGN w południowo-wschodnich Stanach Zjednoczonych. W tej lokalizacji geograficznej MPO-ANCA CGN jest częstsze niż PR3-ANCA CGN (2), a anty-GBM CGN jest rzadsze niż ANCA CGN lub kompleks immunologiczny CGN. Nakładanie się domen immunopatologicznych wskazuje na współwystępowanie więcej niż jednej kategorii immunopatologicznej u tego samego pacjenta. Na przykład, około 25% do 30% pacjentów z anty-GBM CGN jest ANCA dodatnich, zwykle dla MPO-ANCA. Należy zauważyć, że niewielki odsetek pacjentów z chorobą ANCA ma zarówno MPO-ANCA jak i PR3-ANCA, co zdarza się najczęściej w przypadku choroby ANCA wywołanej lekami (np. wtórnej do hydralazyny, propylotiouracylu, lewamizolu w kokainie, itp. Kolorowe domeny reprezentują rozkład fenotypów kliniczno-patologicznych choroby ANCA w stosunku do specyficzności ANCA w południowo-wschodnich Stanach Zjednoczonych. Ważne jest, aby zauważyć, że te zależności różnią się w różnych lokalizacjach geograficznych. W Stanach Zjednoczonych i Europie choroba MPO-ANCA i MPA są częstsze na południu, a choroba PR3-ANCA i GPA są częstsze na północy (6). W Azji choroba MPO-ANCA jest znacznie częstsza niż choroba PR3-ANCA, nawet u pacjentów z GPA (6).
Rysunek 1.
Kręgi w kolorze czarnym przedstawiają względne proporcje pacjentów z półksiężycowatą GN spowodowaną przez chorobę z obecnością autoprzeciwciał przeciw cytoplazmie neutrofilów (ANCA), chorobę z obecnością antyglomerarnej błony podstawnej lub chorobę kompleksu immunologicznego w południowo-wschodnich Stanach Zjednoczonych. Należy zauważyć, że nakładanie się wskazuje na współwystępowanie więcej niż jednej przyczyny. Kolorowe owale wskazują, jak często pacjenci z różnymi fenotypami choroby ANCA mają dowody na jedną lub więcej kategorii immunopatologicznych.
Zważywszy, że zarówno serotyp ANCA, jak i fenotyp kliniczno-patologiczny dostarczają użytecznych informacji o tym, co się dzieje i co się wydarzy u pacjentów, kiedy to możliwe, oznaczenia dla obu powinny być zawarte w diagnozie (np, MPO-ANCA GPA).
Jaka jest diagnostyka różnicowa choroby ANCA?
Diagnoza choroby ANCA wymaga odróżnienia jej od innych postaci GN i zapalenia naczyń małych naczyń (SVV), które mogą powodować oznaki i objawy, które są nie do odróżnienia od tych w chorobie ANCA (7). Na przykład, pacjent z GN i plamicą (Rysunek 2) może mieć MPA, GPA, zapalenie naczyń IgA (dawniej plamica Henocha-Schönleina), krioglobulinemiczne zapalenie naczyń lub inne formy SVV, które mogą powodować ropne leukocytoklastyczne zapalenie naczyń na skórze. Nawet choroby niezwiązane z zapaleniem naczyń, takie jak zespół hemolityczno-mocznicowy i miażdżycowa zatorowość cholesterolowa, mogą imitować SVV z ostrym uszkodzeniem nerek, krwiomoczem, białkomoczem i zmianami skórnymi wynikającymi z okluzji naczyń. Tabela 2 zawiera porównanie prawdopodobnych oznak, objawów i obserwacji laboratoryjnych, które mogą pomóc w różnicowaniu chorób, które znajdują się w diagnostyce różnicowej choroby ANCA.
Rycina 2.
Pletwa na kończynach dolnych wskazująca na jakąś formę zapalenia małych naczyń.
Czy ANCA powoduje chorobę?
Istnieją silne dowody kliniczne, in vitro i na modelach zwierzęcych in vivo, że MPO-ANCA powoduje chorobę (8). Istnieją podobne dowody kliniczne i in vitro, że PR3-ANCA wywołuje chorobę, chociaż nie opracowano przekonującego modelu zwierzęcego choroby wywołanej przez PR3-ANCA. Brak eksperymentalnego modelu zwierzęcego może być związany z różnicami w biologii PR3 u zwierząt w porównaniu z ludźmi. Jeśli PR3-ANCA są patogenne, badania genetyczne sugerują, że mechanizm patogenny może obejmować inne szlaki mediatorów w porównaniu z tymi w chorobie wywołanej przez MPO-ANCA (4).
Myszowy model choroby ANCA, który jest wytwarzany przez wstrzykiwanie przeciwciał anty-MPO dożylnie u myszy, wspiera mechanizm patogenetyczny, który początkowo obejmuje indukowaną przez ANCA aktywację zagruntowanych neutrofili przez zaangażowanie receptora Fc przez ANCA związanego z antygenami ANCA, po którym następuje aktywacja alternatywnej ścieżki dopełniacza przez czynniki uwalniane z aktywowanych neutrofili. Zaangażowanie receptorów C5a na neutrofilach generuje pętlę wzmocnienia zapalenia, która przyciąga i aktywuje więcej neutrofilów i monocytów (8). Proces ten odbywa się w tysiącach miejsc w licznych małych naczyniach, zwykle w wielu narządach. Każda ostra zmiana rozwija się w ciągu 1 lub 2 tygodni w zmianę przewlekłą z monocytami, makrofagami i limfocytami zastępującymi neutrofile, po której następuje bliznowacenie. Do czasu wywołania remisji, dodatkowe ostre zmiany nadal się tworzą i powiększają ogólny uraz tkanek. Tak więc wynik zależy od tego, jak szybko i skutecznie można zapobiec inicjacji nowych ostrych zmian.
Jak należy leczyć chorobę ANCA?
Jeśli choroba ANCA jest spowodowana przez ANCA i jeśli w uszkodzeniu pośredniczy ostry stan zapalny, wymagane są terapie, które eliminują krążące ANCA i wyciszają ostry stan zapalny. Historycznie, choroba ANCA była leczona różnymi schematami kortykosteroidów w wysokich dawkach i cytotoksycznymi terapiami immunosupresyjnymi (9). Wadą tego leczenia są liczne działania niepożądane, zwłaszcza zwiększone ryzyko zachorowalności i śmiertelności z powodu zakażeń (10). Dzięki odkryciu ANCA, które pomogło w identyfikacji i klasyfikacji pacjentów do badań klinicznych oraz zasugerowało bardziej ukierunkowane metody terapeutyczne, nastąpiła stała poprawa w indukcji i utrzymaniu remisji, zapobieganiu i leczeniu nawrotów oraz zmniejszeniu liczby zdarzeń niepożądanych u pacjentów z chorobą ANCA (9).
U pacjentów, którzy są zależni od dializy lub mają ciężką niewydolność nerek lub krwotok płucny, remisja może być indukowana przez schemat metyloprednizolonu, cyklofosfamidu (doustnie lub dożylnie) i plazmaferezę wraz z kursem prednizonu. Jeśli pacjent ma mniej ciężką chorobę nerek i nie ma krwotoku płucnego, odpowiedni jest schemat metyloprednizolonu, cyklofosfamidu i prednizonu bez plazmaferezy. Wykazano, że rytuksymab (mAb skierowany przeciwko komórkom B) jest nieporównywalnie lepszy od cyklofosfamidu w indukcji remisji (11, 12), a zatem stanowi opcję, jeśli jest to wykonalne.
Remisję można utrzymać, stosując glikokortykoidy w małych dawkach oraz dodatkowe leczenie azatiopryną, rytuksymabem lub mykofenolanem mofetylu. Rytuksymab może być bardziej skuteczny w zapobieganiu nawrotom niż azatiopryna (13). Ciągłe stosowanie cyklofosfamidu po indukcji remisji zwiększa ryzyko wystąpienia działań niepożądanych (10). U pacjentów z PR3-ANCA częściej niż u pacjentów z MPO-ANCA występuje choroba oporna na leczenie i mogą oni wymagać dłuższego lub zmodyfikowanego schematu indukcyjnego (np. zamiana cyklofosfamidu na rytuksymab lub dodanie plazmaferezy) (14). Po 12-18 miesiącach remisji należy zaprzestać podtrzymującej immunosupresji, jednak pacjenci powinni być poddani wystarczającej obserwacji w celu wykrycia nawrotu choroby. Jeśli pacjent jest zależny od dializ przez ponad 4 miesiące lub ryzyko toksyczności jest zbyt wysokie, immunosupresja powinna zostać przerwana.
Badania kliniczne nadal identyfikują bardziej skuteczne i mniej toksyczne schematy z istniejącymi terapiami, jak również z nowymi terapiami, które zostały zidentyfikowane poprzez badania podstawowe i translacyjne choroby ANCA (9). Na przykład awakopan (znany również jako CCX168), który jest podawaną doustnie małą cząsteczką hamującą wiązanie C5a z C5aR na neutrofilach, okazał się zapobiegać indukcji GN przez przeciwciała anty-MPO u myszy (15). Na podstawie tej obserwacji w niedawno przeprowadzonym randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu oceniano skuteczność awakopanu w leczeniu choroby ANCA u ludzi. Awakopan skutecznie zastąpił wysokie dawki glikokortykoidów w indukcji remisji u pacjentów z chorobą ANCA, przy mniejszej częstości występowania działań niepożądanych glikokortykoidów (16).
W miarę jak nasza wiedza na temat choroby ANCA będzie się stale poszerzać, nastąpi dalsza poprawa w zakresie diagnostyki, monitorowania i leczenia pacjentów z chorobą ANCA, niezależnie od tego, jaką nazwę wybierzemy dla tej choroby.
„September 2017 (Vol. 9, Number 9)”
1. Jennette JC, et al. 2012 Revised International Chapel Hill Consensus Conference Nomenclature of Vasculitides. Arthritis Rheum 2013; 65:1-11.
2. Lionaki S, et al. Classification of antineutrophil cytoplasmic autoantibody vasculitides: The role of antineutrophil cytoplasmic autoantibody specificity for myeloperoxidase or proteinase 3 in disease recognition and prognosis. Arthritis Rheum 2012; 64:3452-3462.
3. Cornec D, et al. ANCA-associated vasculitis-clinical utility of using ANCA specificity to classify patients. Nat Rev Rheumatol 2016; 12:570-579.
4. Merkel PA, et al. Identification of functional and expression polymorphisms associated with risk for antineutrophil cytoplasmic autoantibody-associated vasculitis. Arthritis Rheumatol 2017; 69:1054-1066.
5. Pendergraft WF, 3rd, Niles JL. Trojan horses: Drug culprits associated with antineutrophil cytoplasmic autoantibody (ANCA) vasculitis. Curr Opin Rheumatol 2014; 26:42-49.
6. Scott DG, Watts RA. Epidemiologia i cechy kliniczne układowych zapaleń naczyń. Clin Exp Nephrol 2013; 17:607-610.
7. Jennette JC, Falk RJ. Small vessel vasculitis. N Engl J Med 1997; 337:1512-1523.
8. Jennette JC, Falk RJ. Pathogenesis of antineutrophil cytoplasmic autoantibody-mediated disease. Nat Rev Rheumatol 2014; 10:463-473.
9. Jayne D, Rasmussen N. Dwadzieścia pięć lat współpracy Unii Europejskiej w badaniach nad ANCA-associated vasculitis. Nephrol Dial Transplant 2015; 30 1:i1-i7.
10. McGregor JG, et al. Adverse events and infectious burden, microbes and temporal outline from immunosuppressive therapy in antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis with native renal function. Nephrol Dial Transplant 2015; 30:i171-i181.
11. Jones RB, et al. Rituximab versus cyclophosphamide in ANCA-associated renal vasculitis. N Engl J Med 2010; 363:211-220.
12. Stone JH, et al. Rituximab versus cyclophosphamide for ANCA-associated vasculitis. N Engl J Med 2010; 363: 221-232.
13. Guillevin L, et al. Rituximab versus azatiopryna for maintenance in ANCA-associated vasculitis. N Engl J Med 2014; 371:1771-1780.
14. Miloslavsky EM, et al. Clinical outcomes of remission induction therapy for severe antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis. Arthritis Rheum 2013; 65:2441-2449.
.