Selected Examples in Personalized Medicine in Cancer, CoDxs & Challenges in the Field
Personalized medicine omvat meer dan genetica. Sociale, gezins-, gedrags-, milieu- en economische factoren dragen ook bij tot de ontwikkeling van ziekten en de weerstand tegen therapie. Enkele voorbeelden volgen. All-trans retinoïnezuur wordt als zeer effectief beschouwd bij de behandeling van acute promyelocytische leukemie vanwege de identificatie van het PML-ARRA-fusiegen. Met een soortgelijke aanpak werd het BCR-ABL fusiegen nuttig bevonden voor de behandeling van chronische myeloïde leukemie en voor de ontwikkeling van imatinib. Op basis van de identificatie en karakterisering van erbref-2/HER2-amplificatie werd het anti-HER2-geneesmiddel trastuzumab ontwikkeld voor gebruik bij de behandeling van borst- en maagkanker. Andere voorbeelden van gepersonaliseerde geneeskunde bij kanker zijn Herceptin, dat wordt gebruikt voor de behandeling van vrouwelijke borstkankerpatiënten die hogere niveaus van HER2 tot expressie brengen, en Gleevec, dat wordt gebruikt bij chronische myeloïde leukemieën (CML’s) om de tyrosinekinase te remmen. Mutaties in het tyrosinekinasegen die de expressie van EGFR bij longkanker beïnvloeden, BRAF-genmutaties bij melanoom en EML-ALK translocaties bij longkanker zijn gerapporteerd en hebben implicaties voor gepersonaliseerde geneeskunde. Daarentegen zijn sommige specifieke genmutaties bij verschillende vormen van kanker niet bruikbaar voor de behandeling van kanker, omdat de patiënten niet op de therapie reageren. Voorbeelden hiervan zijn KRAS-mutaties en anti-epidermale groeifactor therapie met cetuximab bij colorectale kanker, en hoog ERCC-expresserende longtumor behandeling met platinerende geneesmiddelen bij longkanker. In tumoren van sommige patiënten met een lage expressie van cytochroom P450 (CYP2D2-variant) was de tamoxifenrespons gering bij oestrogeenreceptor-positieve borstkankerpatiënten. Bovendien vertoonden patiënten met een hoge expressie van het cytochroom P450 bijwerkingen van hun behandeling met tamoxifen. Onderzoekers schatten dat er 286 bekende tumorsuppressorgenen en 33 bekende oncogenen zijn; veel van deze genen worden door de farmaceutische industrie als doelwit gekozen. Hier wordt beklemtoond dat gemuteerd KRAS niet targetbaar is, maar wel actiegericht, en moet worden gebruikt in de gepersonaliseerde geneeskunde omdat het van invloed is op de keuze van de behandeling (het is een routinematige biomarker).
Een aantal geneesmiddelen kan worden gebruikt om kanker te behandelen in aanwezigheid van specifieke biomarkers. Voorbeelden hiervan zijn irinotecan met UGT1A1 als biomarker voor colorectale kanker, cetuximab met EGFR- en KRAS-markers voor colorectale kanker en hoofd-halskanker, gentifinib met EGFR-TK-mutaties als biomarker voor NSCLC, busulfan met Ph+ als marker voor CML, denileukine diftitox met CD24+ als marker voor cutaan T-cel lymfoom, imatinib met Ph+ en C-Kit als markers voor CML en gastro-intestinale stroma tumoren, trastuzumab met EbR2-overexpressie als biomarker voor borst- en gastro-intestinale kankers, mercaptopurine met TPMT als biomarker voor leukemie, decatinib met Ph+ als biomarker voor acute lymfoblastische leukemie en CML, thioguanine met TPMT als biomarker voor acute leukemie en chronische lymfocytaire leukemie (CLL), erlotinib met EGFR+ als biomarker voor NSCLC en pancreaskanker, nilotinib met Ph+ als biomarker voor CML, arsenicumtrioxide met PMAL en RAR-α als biomarkers voor acute myeloïde leukemie (AML), lapatinib met HER2+ als biomarker voor borstkanker en panitumumab met EGFR en KRAS als biomarkers voor colorectale kanker en borstkanker.
Personalized medicine houdt niet alleen in dat de juiste behandeling/het juiste geneesmiddel voor de juiste persoon op maat wordt gemaakt, maar ook dat de aanleg voor ziekte wordt geëvalueerd, soms verscheidene jaren voordat een ziekte volledig is ontwikkeld (bv, vóór uitzaaiing). Er moeten nog andere aspecten van de infrastructuur worden vastgesteld voordat de gepersonaliseerde geneeskunde in de praktijk kan worden gebracht. Zo is de “one-size-fits-all”-aanpak van de behandeling van kanker nog steeds in gebruik, ongeacht of de behandeling chemotherapie of bestraling omvat. Een voorbeeld is het op genetica gebaseerde geneesmiddel ipilimumab, dat wordt gebruikt bij de behandeling van melanoom en een responspercentage van slechts 11% heeft. Een ander geneesmiddel, PLX4032, is eveneens ondoeltreffend voor de behandeling. Er werden tegenstrijdige rapporten waargenomen bij de behandeling van darmkanker met cetuximab-bevattende combinatietherapie, wat het voor artsen moeilijk maakt om beslissingen te nemen over de behandeling.
De term “companion biomarker” wordt soms gebruikt op het gebied van de gepersonaliseerde geneeskunde voor biomarker-gebaseerde tests die een arts zullen helpen bij het nemen van een behandelingsbeslissing door een geneesmiddel te selecteren dat met de specifieke test geassocieerd is. Het voordeel van een dergelijke aanpak is dat voor deze studieopzet slechts een klein aantal deelnemers nodig is om de effecten van de behandeling te volgen.
De uitdagingen op het gebied van de gepersonaliseerde geneeskunde zijn onder meer het afstemmen van geavanceerde technologieën (genomica, proteomica, epigenomica) op in silico-technieken, het oplossen van problemen in verband met tumorheterogeniteit in de moleculaire profielen van patiënten, het interpreteren van bioinformatica-resultaten en ethische kwesties in verband met genetische tests en het gebruik van de resultaten bij de therapie. Momenteel is er geen gevalideerde technologie waarvan is aangetoond dat zij klinische en biomedische gegevens uit diverse domeinen efficiënt kan integreren en artsen gerichte kennis kan leveren in een taal die zij kunnen volgen. Bovendien zijn er geen duidelijke richtlijnen voor het beoefenen van gepersonaliseerde geneeskunde bij kanker, behalve bij de behandeling van een paar geselecteerde tumortypes.
Om gepersonaliseerde geneeskunde volledig succesvol te laten zijn, moeten zorgverleners – waaronder artsen, verpleegkundigen en clinici – worden opgeleid in en vertrouwd zijn met de nieuwste moleculaire profilering van kankerstalen en het interpreteren van resultaten voor implementatie in de klinische praktijk. Gepersonaliseerde geneeskunde en point-of-care testtechnieken moeten aan een aantal voorwaarden voldoen om in de praktijk te kunnen worden toegepast. Sociale, ethische, wettelijke en regelgevingskwesties rond het aannemen van een gepersonaliseerde geneeskundebenadering moeten door de gezondheidsgemeenschap worden besproken.
Geselecteerde uitdagingen op het gebied van CoDx omvatten het implementeren van mede ontwikkelde CoDx in de huidige klinische, ethische en logistieke omgeving; onzekerheid over de regelgevende paden voor de therapeutica-geassocieerde test; en een zwakke business case om in het veld te ondersteunen. Ondanks de inspanningen van de FDA is de vooruitgang traag geweest.
Nu is aangetoond dat patiënten met of zonder PIK3-mutatie zich anders gedragen wanneer zij veranderingen in hun levensstijl ondergaan en gewone geneesmiddelen gebruiken, zoals aspirine, dat geen gerichte en dure geneesmiddelen is die anders reageren op de behandeling van dikke darmkanker. Deze groep toonde aan dat gepersonaliseerde geneeskunde een belangrijke rol speelt bij de overleving van patiënten. Deze studie omvatte markers zoals PTGS2, gefosforyleerd AKT, KRAS, BRAF, microsatellietinstabiliteit, CpG-eiland-methylator fenotype (CIMP) en methylering van lang afgewisseld nucleotide-element-1. Bij deze studie zijn twee prospectieve cohorten betrokken, de Nurses Health Study en de Health Professional Follow up Study, waaraan meer dan 100.000 mensen hebben deelgenomen.
De gepersonaliseerde geneeskunde krijgt meer betekenis wanneer we beseffen dat de individuele tumor zijn eigen unieke kenmerken bezit in termen van moleculaire samenstelling, tumormicro-omgeving en zijn interactie met gastheermachines. Het Cancer Genomic Atlas-programma van het NCI benadrukt ook het belang van tumorkenmerken en weefselmonsters in de kankergenomica en ons inzicht in de wijze waarop kankergenomica de manier verandert waarop wij de diagnose en behandeling van kanker benaderen. Pogingen op het gebied van single cell technologieën kunnen ook helpen bij het karakteriseren van intratumor heterogeniteit. Het is de moeite waard om gegevens over tumorheterogeniteit te verzamelen in kankerregisters over de hele wereld. Er moet ook prioriteit worden gegeven aan de biomarkers die in de registers moeten worden opgenomen, omdat het aantal tumorbiomarkers zo groot is dat zij niet allemaal kunnen worden opgenomen.
In samenwerking met internationale immunologen werd onlangs de Immunoscore-methodologie ontwikkeld door Galon et al. om in de klinische praktijk het immuuninfiltraat te beoordelen. Het type, de dichtheid en de plaats van de immuuncellen in de tumor beïnvloeden de prognose van kanker. Immunoscore kan onderscheid maken tussen tumoren geïsoleerd van verschillende patiënten met hetzelfde stadium. Tumorimmunotherapie heeft potentieel in de behandeling van kanker. Door integratieve tumorimmunologische benaderingen toe te passen, kan een alomvattend beeld van de evolutie van het immuunsysteem worden waargenomen.
In de immuuntherapie worden de eigen T-cellen van de patiënt (cellen in het lichaam die in staat zijn om vreemde indringers te herkennen, aan te vallen en te vernietigen) genetisch gemanipuleerd om kankercellen selectief te doden. Deze toepassing van immunotherapie valt onder de gepersonaliseerde geneeskunde. Er worden pogingen ondernomen om gepersonaliseerde vaccins te ontwikkelen. Positieve resultaten bij lymfatische leukemie bieden hoop aan duizenden patiënten. Kankergenomica biedt de mogelijkheid om bij patiënten specifieke tumormutaties te identificeren die als doelwit kunnen dienen voor kankervaccins om problemen in verband met zelfantigenen te ondervangen.
Met de vooruitgang van de technologieën en hun brede toepassingen bij kankerdiagnose en -prognose wordt de term “precisiegeneeskunde” gebruikt, maar voor dit artikel heb ik “gepersonaliseerde geneeskunde” gebruikt en alle besprekingen zijn gebaseerd op de term gepersonaliseerde geneeskunde.