Dopo la laurea, Sewell fu messo in contatto con un agente da Judi Dench, che lo aveva diretto in una commedia mentre era alla Central School of Speech and Drama. Il suo anno di svolta fu il 1993, in cui recitò nel ruolo dell’antipatico Tim nel film di Michael Winner Dirty Weekend. Winner lo scelse dopo averlo visto in una commedia al Criterion Theatre. Sempre nel 1993 Sewell ha recitato nel serial della BBC Middlemarch di George Eliot e sul palco nella commedia Arcadia di Tom Stoppard al Royal National Theatre (Lyttelton). Il suo lavoro cinematografico include Cold Comfort Farm del 1995, diretto da John Schlesinger, il ruolo principale di John Murdoch nel film di fantascienza Dark City del 1998, Amazing Grace, The Illusionist e la commedia romantica The Holiday di Nancy Meyers. Amazing Grace tratta della lotta politica di William Wilberforce per abolire la schiavitù in Gran Bretagna, con Sewell che interpreta il co-campeggiatore di Wilberforce, Thomas Clarkson. Sewell è noto per i suoi ruoli cattivi, come quelli in A Knight’s Tale, The Legend of Zorro, Bless the Child, Helen of Troy e The Illusionist. Ha parlato della sua infelicità per questo, dicendo che “non voglio più interpretare un cattivo”. “Ognuno ha le sue cose da aggirare”, nota Sewell. “Con me, è come ok, come posso rendere questo cattivo della classe superiore nel 19° secolo diverso e interessante?”
Nel 2008, Sewell è apparso nella miniserie HBO John Adams come Alexander Hamilton.Ha ricevuto elogi dalla critica per il suo ritratto di Carlo II nella serie della BBC Charles II: The Power and The Passion. Il cast della serie includeva Ian McDiarmid, Helen McCrory, Rupert Graves e Shirley Henderson e ha attraversato la vita del re dai suoi ultimi giorni in esilio alla sua morte. È stato co-protagonista del controverso film Downloading Nancy, uscito il 5 giugno 2009. Al Sundance Film Festival del 2008, il pubblico ha abbandonato la proiezione, e a partire dall’estate 2008, l’eventuale uscita nelle sale era ancora incerta. Nonostante la controversia, Sewell continua a sostenere fermamente il film. “È un film di cui sono molto orgoglioso, sia che lo consideriate un fallimento o un successo, sia che vi piaccia o non vi piaccia. Sono orgoglioso di farne parte”. Tra il 2006 & 2009, su BBC Radio, Sewell ha letto le storie del Doctor Syn di Russell Thorndike – le avventure di un ecclesiastico del 18° secolo, avventuriero, contrabbandiere e pirata.Anche se più conosciuto per il suo lavoro nei drammi in costume, Sewell preferisce ruoli “senza cravatta” in opere moderne, come il ruolo di Petruchio nella versione del 2005 della BBC di The Taming of the Shrew di Shakespeare. Questo è stato mostrato come parte della serie ShakespeaRe-Told, e il ruolo gli è valso una nomination come miglior attore ai BAFTA Television Awards del 2006. In questa rivisitazione moderna della storia, l’azione si sposta dalla Padova del 17° secolo in Italia alla Londra del 21° secolo. Questa produzione ha segnato la quarta volta che Sewell ha recitato in un’opera basata su un’opera di Shakespeare da quando è diventato un attore professionista: in precedenza ha interpretato Hotspur in Enrico IV, Parte 1 nel 1995, Fortebraccio in Amleto nel 1996 e il ruolo principale in Macbeth nel 1999. Il ruolo lo ha anche riunito con la sua coprotagonista di Carlo II, Shirley Henderson.
E’ apparso nella prima e nella prima esecuzione dell’ultima opera di Tom Stoppard, Rock ‘n’ Roll, al Royal Court Theatre da giugno a luglio 2006 e al Duke of York’s Theatre da luglio a novembre 2006. L’opera è stata un successo di critica e commerciale, facendo registrare il tutto esaurito e raccogliendo diversi premi e nomination, tra cui la vittoria di Sewell nella categoria Miglior Attore ai The Evening Standard Awards, The Critics’ Circle Awards e The Olivier Awards.
Ha registrato undici dei libri di James Bond di Ian Fleming su 36 CD per la Collins. Continua a lavorare nel cinema, nella televisione e nel teatro, interpretando il ruolo principale del dottor Jacob Hood nella serie televisiva della CBS Eleventh Hour. Ha finito le riprese nel novembre 2009 per una miniserie I pilastri della terra, che è stata trasmessa in TV nel 2010. Nel 2010, ha interpretato il detective italiano Aurelio Zen, basato sui romanzi best-seller di Michael Dibdin, per la serie drammatica Zen della BBC One. I tre episodi sono stati girati a Roma e trasmessi su BBC One all’inizio di gennaio 2011. La serie è stata cancellata dalla BBC dopo una sola stagione. Ha avuto anche una piccola parte nel film The Tourist, interpretato anche da Angelina Jolie e Johnny Depp e uscito nelle sale nel 2010. Ha interpretato il vampiro protagonista, Adam, nel film Abraham Lincoln: Vampire Hunter, che è stato girato a New Orleans ed è uscito nel giugno 2012.
Sewell ha interpretato il ruolo di Ethics Man in Darkside, il radiodramma di Tom Stoppard del 2013 basato sull’album The Dark Side of the Moon dei Pink Floyd. Sewell è stato co-protagonista con Dwayne Johnson, nel ruolo di Autolico, nel film Hercules, uscito nel luglio 2014. Nel 2015, Sewell ha doppiato il ruolo di Sir Claude, un gatto selvatico, in Blinky Bill the Movie. Sewell è recentemente apparso come l’alto funzionario americano trasformato in nazista John Smith in The Man in the High Castle, e come Lord Melbourne in Victoria.