A Systematic Review of the Efficacy of Topical Skin Application of Dimethyl Sulfoxide on Wound Healing and as an Anti-Inflammatory

IntroduzioneLe ulcere da pressione, comunemente chiamate anche piaghe da decubito, piaghe da decubito, ulcere da decubito o semplicemente decubito, possono svilupparsi quando viene applicato un carico sostenuto, attrito o taglio su aree localizzate del corpo, portando alla degenerazione della pelle e dei tessuti molli sottostanti. Come in altri paesi, le ulcere da pressione costituiscono un problema importante nelle istituzioni olandesi per i servizi sanitari. Ci sono varie teorie che spiegano l’eziologia delle ulcere da pressione, con la maggior parte degli esperti che aderiscono alla teoria che le ulcere da pressione derivano dall’occlusione cronica del flusso sanguigno capillare, portando a periodi alternati di ischemia e riperfusione. Questo processo è associato alla formazione ripetitiva di specie reattive dell’ossigeno (ROS) e alla concomitante necrosi dei tessuti. Recentemente, studi pilota hanno rivelato che lo sfregamento della pelle intatta con una crema contenente dimetilsulfossido (DMSO) durante la prima fase delle ulcere da pressione secondo il sistema a quattro gradi dell’European Pressure Ulcer Advisory Panel (EPUAP) porta a una diminuzione dell’insorgenza delle ulcere da pressione tra i pazienti ad alto rischio. È una sostanza oleosa con un odore di zolfo e un sapore leggermente amaro. In applicazione topica, questo semplice composto chimico altamente polare è stato trovato per alleviare il danno ischemico in diversi modelli animali sperimentali. Oltre all’effetto analgesico, la proprietà più importante del DMSO è il miglioramento della penetrazione percutanea. Se usato in combinazione con altre sostanze, il DMSO facilita la diffusione attraverso lo strato corneo della pelle, innesca la formazione di depositi negli strati più profondi del tessuto sottocutaneo e promuove il trasporto nei vasi sanguigni locali. Quindi, i dermatologi lo usano come veicolo per altri farmaci. Nel tessuto dell’ulcera da pressione, come qualsiasi tessuto in cui si verifica l’infiammazione, gli episodi ripetitivi di ischemia-riperfusione portano alla formazione locale di ROS. I principali rappresentanti di questi radicali sono l’anione superossido (O?2-), il perossido di idrogeno (H2O2) e il radicale idrossile (OH-). Poiché il DMSO è noto per essere un composto idrossilico-inattivante, si può supporre che i suoi effetti benefici sulle ulcere da pressione si basino su questa attività.Lo scopo di questa revisione era di valutare la letteratura sull’efficacia del DMSO in varie concentrazioni sulla guarigione delle ferite e come farmaco antinfiammatorio somministrato per applicazione topica sulla pelle.MetodiÈ stata effettuata una ricerca della letteratura MEDLINE che copre gli ultimi 36 anni (a partire dal 1966). All’inizio, la ricerca si è concentrata sugli studi che coinvolgevano il DMSO per un disturbo specifico, per esempio, le ulcere da pressione. Tuttavia, questo non ha prodotto abbastanza articoli, quindi il dominio è stato ampliato. Sono state utilizzate le seguenti parole chiave: dimetilsulfossido, dermatologia clinica, farmacologia e tossicologia, bio-penetratore, pelle, radicali idrossilici, ROS, spazzini, trattamento delle ulcere e infiammazione. Inoltre, i riferimenti di tutti gli articoli recuperati sono stati ulteriormente esaminati. La stessa ricerca è stata fatta in PUBMED e EMBASE-Excerpta Medica. Un’ultima strategia di ricerca estesa è stata utilizzata nella Cochrane Library attraverso il Cochrane Controlled Trial Register e il Cochrane Database of Clinical Reviews. Infine, sono stati esplorati il Cochrane Skin Group e il Cochrane Wounds Group. Gli abstract non sono stati selezionati. Uno studio non pubblicato è stato selezionato a causa della sua rilevanza per l’argomento della presente revisione. Gli studi sono stati inclusi solo se il DMSO è stato applicato localmente sulla pelle malata in condizioni di guarigione delle ferite e/o infiammazione o sulla pelle sana per determinare la sua sensibilità a varie concentrazioni di DMSO. Sono state escluse le ricerche che utilizzavano animali da esperimento. La tabella 1 elenca i criteri utilizzati, che sono stati soppesati da tre revisori indipendenti con diversi background (dermatologia, farmacia e fisioterapia e scienze del movimento). Informazioni dettagliate su questi criteri sono presentate nell’Appendice 1. I criteri non sono elencati secondo i principi generalmente accettati della ricerca sugli interventi, ma basati sulle quattro dimensioni generali più dettagliate proposte da Feinstein, Bouter e Assendelft, et al. per descrivere la qualità delle pubblicazioni scientifiche. Queste quattro dimensioni sono la validità esterna, la validità interna, il metodo di presentazione e analisi dei dati, e la dimensione della buona pratica clinica (GCP), che copre oltre 19 criteri metodologici (A-S). Ad ogni criterio è stato dato un peso, la cui somma ha determinato la qualità per ogni dimensione. Il punteggio su ogni dimensione ha rivelato il valore di ogni articolo su ciascuna di queste dimensioni. Questo sistema rivela sia i punti forti che quelli deboli di ciascuno degli studi presentati. Tutte le pubblicazioni erano in cieco per autore(i), rivista e anno di pubblicazione. I tre revisori hanno indipendentemente segnato tutti i criteri elencati nella tabella 1 per ogni pubblicazione, utilizzando i punteggi ‘+’, ‘-‘, e ‘?’, con i seguenti significati: +:Descrizione informativa di ciascuno dei criteri sopra menzionati; disegno e implementazione dello studio adeguati (prevenzione dei bias); -:Descrizione informativa, ma disegno o implementazione dello studio inadeguati;?:Informazioni assenti o insufficienti o impossibilità di assegnare ‘+’ o ‘-‘.Il livello di accordo tra i revisori è stato determinato calcolando il coefficiente Kappa di Cohen (K) tra revisori. Un valore K superiore a 0,75 è stato considerato un buon accordo, mentre un valore compreso tra 0,40 e 0,75 è stato considerato un accordo ragionevole. Sotto K = 0,40, i revisori sono stati considerati in disaccordo. Una volta identificato il disaccordo, è stato organizzato un incontro di consenso. Se i disaccordi non potevano essere risolti, un quarto revisore doveva essere consultato per un giudizio finale indipendente. Tutti i criteri metodologici valutati “+” sono stati valutati utilizzando i fattori di ponderazione elencati nella Tabella 1. Le valutazioni hanno prodotto una lista gerarchica per le quattro dimensioni, determinando la qualità di un particolare studio/articolo. Punteggi più alti indicavano articoli che fornivano descrizioni più dettagliate degli elementi di cui a ciascun criterio per quella specifica dimensione. La classificazione degli studi, secondo la loro qualità metodologica, ha portato a due punteggi: un punteggio totale senza i criteri della GCP che va da 4 (scarso) a 65 (buono), e un secondo punteggio totale che include i criteri della GCP che porta a punteggi che vanno da 7 (scarso) a 71 (buono). Per il confronto degli studi, gli autori hanno sempre applicato il secondo punteggio. È stato scelto un punto di interruzione arbitrario di 43, che è il 50% del punteggio totale massimo quando ogni criterio è totalmente soddisfatto. Al di sotto di questo punto, gli studi sono stati definiti di scarsa qualità metodologica. RisultatiLa ricerca della letteratura ha portato all’identificazione di 27 pubblicazioni di cui 14 hanno soddisfatto i criteri di inclusione. Una panoramica delle caratteristiche di questi studi è riportata nella tabella 2. La qualità complessiva della maggior parte degli studi era piuttosto bassa (Tabella 3); solo cinque studi hanno ricevuto un punteggio totale superiore a 43 punti (il punto di demarcazione degli autori).I tre revisori erano inizialmente d’accordo su 216 dei 266 item (81%). In media il coefficiente di accordo inter-rater K tra gli osservatori 1 e 2 era 0,654 (ragionevole), mentre quello tra gli osservatori 1 e 3 era 0,736 (ragionevole) e quello tra gli osservatori 2 e 3 era 0,887 (buono). Quasi tutti i disaccordi erano dovuti a errori di lettura o a diverse interpretazioni dei criteri metodologici dovuti ai diversi background dei revisori. Poiché i tre revisori sono stati in grado di risolvere tutti i disaccordi, un quarto revisore non è stato consultato.La maggior parte degli effetti del trattamento con DMSO riportati in questi articoli erano benefici, sia per la guarigione delle ferite che per l’analgesia. Tre dei cinque studi che hanno ottenuto un punteggio superiore al punto di cut-off hanno sottolineato questi effetti. I risultati favorevoli della DMSO si riferivano prima di tutto ai suoi effetti antinfiammatori positivi (con poche eccezioni), seguiti dagli effetti di guarigione delle ferite e molto spesso dall’analgesia. In alcuni casi, l’applicazione del DMSO è stata associata alla comparsa di più segni infiammatori che al fatto che le ferite sono peggiorate. Le concentrazioni di DMSO variavano dal 5 al 100% con un solo studio che esprimeva una preferenza per il 5% di DMSO. È stata trovata una correlazione positiva tra le concentrazioni di DMSO e la comparsa di effetti collaterali. Va sottolineato che a concentrazioni di DMSO inferiori al 50% (ad esempio, 5 o 10%), gli effetti collaterali erano quasi assenti, mentre gli effetti positivi erano ancora evidenti. In alcuni casi, la dimensione del campione era troppo piccola per permettere conclusioni affidabili. Il disegno dei vari studi era spesso inadeguato (valutato ‘-‘) in termini di perdita al follow up, dimensioni del campione, procedura di randomizzazione o presentazione dei dati. In sette articoli, è stato fornito qualche tipo di informazione sui tassi di abbandono. Il numero di pazienti che hanno usato DMSO in ciascuno degli studi variava da 2 a 315. Nonostante queste grandi differenze, è stato possibile rilevare alcune tendenze nelle misure di risultato, le più frequentemente menzionate sono la riduzione dell’eritema e la guarigione delle ulcere, gli effetti analgesici o il sollievo dal dolore, e gli effetti positivi su uno o più sintomi dell’infiammazione, come rubor, dolor, calor e tumore. Gli effetti negativi del DMSO hanno sempre coinvolto il deterioramento dei segni dell’infiammazione. Le misure di risultato sono descritte in dettaglio nell’Appendice 1. Dei cinque studi classificati al massimo, quattro studi (Lishner, et al., Geertzen, et al., Salim, et al., e Binnick, et al.,) avevano punteggi elevati per le misure di esito rilevanti. Altri studi con solo risultati positivi hanno anche raggiunto punteggi metodologici più alti. Solo cinque articoli hanno menzionato l’uso del consenso informato e l’approvazione di un comitato etico medico. La classifica dei 14 studi è rimasta invariata quando i punteggi sono stati calcolati senza la GCP. Ad eccezione dello studio di Geertzen, et al., tutti gli studi hanno ottenuto un punteggio relativamente migliore sui criteri di validità esterna che su quelli di validità interna. Gli autori hanno anche calcolato le correlazioni tra le voci ed eseguito analisi di affidabilità. Di tutte le dimensioni, il GCP ha mostrato una bassa correlazione item-riposo (rit = 0,59), che potrebbe essere una ragione per omettere questo item da ulteriori revisioni della letteratura. Questa conclusione è stata confermata dal valore dell’alfa di Cronbach per la scala totale dopo l’eliminazione di questo item GCP: il valore alfa senza GCP era 0,88, mentre il valore alfa con GCP era considerevolmente più basso a 0,82. Omettere la dimensione GCP probabilmente aumenterebbe l’affidabilità. Questa conclusione è stata confermata dalla matrice di correlazione (Tabella 4), che ha mostrato che la correlazione di Pearson tra GCP e il punteggio totale è relativamente bassa (r = 0,64) rispetto alla correlazione tra le altre dimensioni e il punteggio totale. Le correlazioni tra i valori di validità esterna e interna con il punteggio totale erano più alte. DiscussioneUna revisione della letteratura sugli studi dermatologici sperimentali di tipo trial controllato con l’uso di DMSO ha rivelato numerosi studi che utilizzano animali da esperimento. Al contrario, gli studi dermatologici con DMSO nell’uomo sono stati scarsi. La ragione di questo non è chiara perché l’applicazione di DMSO sulla pelle non è pericolosa, causando solo alcuni piccoli effetti collaterali occasionali come prurito e irritazione della pelle, formicolio o sensazione di bruciore, e alito cattivo (odore di aglio). Una possibile spiegazione per il piccolo numero di studi sugli esseri umani potrebbe essere il bias di pubblicazione. Le dimensioni del campione di pazienti in questi studi sono molto spesso troppo piccole, con il risultato di risultati non significativi, sia negativi che positivi. La presente ricerca in letteratura è stata intrapresa per scoprire se l’applicazione di DMSO potrebbe essere efficace o meno nel trattamento delle ulcere da pressione. Anche se varie carenze degli studi esaminati hanno offuscato una chiara conclusione sull’efficacia del DMSO, gli autori hanno identificato risultati validi in sette studi. Gli effetti più importanti sembravano essere effetti antinfiammatori, effetti di guarigione delle ferite e sollievo dal dolore. I sette studi rimanenti hanno raccomandato l’uso del DMSO, ma non hanno fornito informazioni sufficienti per consentire conclusioni affidabili. La conclusione più importante della presente revisione è che il DMSO è efficace come agente antinfiammatorio e analgesico con effetti positivi sulla guarigione delle ferite a concentrazioni pari o superiori al cinque per cento. Inoltre, il trattamento deve essere continuato per un periodo minimo di una settimana e il DMSO deve essere applicato due o tre volte al giorno. Il vantaggio principale di una concentrazione così bassa è che gli effetti collaterali sono quasi assenti. Non è chiaro se ci sono differenze significative tra i vari modi di applicazione, ad esempio, spruzzatura o sfregamento, nella guarigione della ferita o negli effetti antinfiammatori. Questo non è stato studiato. I lettori dovrebbero tenere a mente che lo sfregamento introduce una variabile aggiuntiva, che potrebbe influenzare l’infiammazione, la guarigione della ferita e il sollievo dal dolore. Nella maggior parte degli studi, il programma di intervento è stato implementato senza il necessario trattamento di riferimento o placebo. Questo ha impedito agli autori di valutare la qualità metodologica degli studi randomizzati e controllati, cosa che gli autori avrebbero preferito fare per evitare conclusioni basate su studi di qualità metodologica inferiore. Gli autori, quindi, hanno deciso di valutare gli studi che sono stati inclusi secondo quattro dimensioni invece di una scala metodologica.Inoltre, sembrava mancare una quantità considerevole di informazioni che sarebbero state rilevanti per la valutazione della qualità metodologica. Un’adeguata descrizione della procedura di randomizzazione è molto importante, in quanto la randomizzazione/abbinamento è necessaria per prevenire bias di selezione. Una descrizione adeguata di tale randomizzazione è stata fornita solo in 4 degli articoli, mentre altri 3 hanno fornito alcune informazioni. Va sottolineato che anche l’uso di un’adeguata procedura di randomizzazione non garantisce un’equa distribuzione dei fattori prognostici e delle variabili di confondimento tra i gruppi di studio, soprattutto se i gruppi sono relativamente piccoli. Le informazioni sui partecipanti e sui valori basali delle misure di risultato erano indicative del successo della procedura di randomizzazione. Sette articoli hanno riportato almeno alcune delle caratteristiche di base. Sei articoli hanno fornito una descrizione dei co-interventi. Quasi tutti gli articoli (13 su 14) presentavano misure di risultato rilevanti di cui il sollievo dal dolore e meno dolore come sintomo di infiammazione differiva da paziente a paziente a causa del suo carattere soggettivo, ma solo due degli studi avevano applicato una valutazione in cieco. Tredici articoli hanno riportato effetti collaterali. Sebbene gli effetti collaterali siano stati spesso considerati moderati o lievi negli studi qui valutati, un piccolo numero di partecipanti ha interrotto l’applicazione del DMSO a causa di reazioni avverse.Questa revisione non ha incluso una valutazione della qualità delle misure di risultato, poiché le misure di risultato incluse nella lista dei criteri degli autori per la valutazione metodologica di questi studi non potevano essere classificate in una lista di priorità. La lista degli autori includeva quelle più importanti basate sui risultati della letteratura; la maggior parte di queste misure probabilmente sono state progettate sulla base della validità della faccia. Agli studi esaminati è stato dato un punto per ogni misura di risultato riportata. Solo cinque articoli hanno menzionato la presenza di una procedura di consenso informato e l’approvazione di un comitato etico medico. L’interpretazione dell’efficacia del DMSO dipende in parte dalle informazioni sull’uso di co-interventi e dall’aderenza dei partecipanti al regime di trattamento. Come menzionato sopra, sei articoli hanno descritto l’uso o l’assenza di co-interventi; gli altri hanno presentato poche informazioni sull’uso di co-interventi. Sette articoli hanno descritto i tassi di abbandono. Anche se gli studi erano basati su piccoli campioni e spesso mancavano di gruppi di riferimento, gli autori hanno concluso che sembra sicuro usare il DMSO sulla pelle umana, sia per sfregamento che per spruzzo. L’indicazione è di usare il DMSO in concentrazioni inferiori al 50% a causa del rischio crescente di effetti collaterali a concentrazioni superiori al 50%. A concentrazioni inferiori al 50 per cento, il DMSO ha effetti favorevoli sull’infiammazione e sulla guarigione delle ferite, così come un effetto analgesico, che naturalmente è anche un aspetto importante per il paziente.