WprowadzenieOdleżyny, powszechnie nazywane również odleżynami, odleżynami, odleżynami lub po prostu odleżynami, mogą rozwinąć się, gdy stałe obciążenie, tarcie lub ścinanie jest stosowane do zlokalizowanych obszarów ciała, prowadząc do degeneracji skóry i leżących pod nią tkanek miękkich. Podobnie jak w innych krajach, odleżyny stanowią poważny problem w holenderskich instytucjach opieki zdrowotnej. Istnieją różne teorie wyjaśniające etiologię odleżyn, przy czym większość ekspertów trzyma się teorii, że odleżyny powstają w wyniku przewlekłej okluzji kapilarnego przepływu krwi, co prowadzi do naprzemiennych okresów niedokrwienia i reperfuzji. Proces ten jest związany z powtarzającym się tworzeniem reaktywnych form tlenu (ROS) i towarzyszącą temu martwicą tkanek. Ostatnio badania pilotażowe wykazały, że nacieranie nieuszkodzonej skóry kremem zawierającym dimetylosulfotlenek (DMSO) podczas pierwszego etapu powstawania odleżyn zgodnie z czterostopniowym systemem European Pressure Ulcer Advisory Panel (EPUAP) prowadzi do zmniejszenia częstości występowania odleżyn u pacjentów z grupy wysokiego ryzyka.DMSO jest cieczą organiczną o barwie od białej do słomkowożółtej. Jest to oleista substancja o zapachu siarki i lekko gorzkim smaku. W zastosowaniu miejscowym, ten prosty, wysoce polarny związek chemiczny został znaleziony w celu złagodzenia uszkodzenia niedokrwiennego w kilku eksperymentalnych modelach zwierzęcych. Poza działaniem przeciwbólowym, najważniejszą właściwością DMSO jest zwiększanie penetracji przezskórnej. Stosowany w połączeniu z innymi substancjami DMSO ułatwia dyfuzję przez warstwę rogową skóry, powoduje powstawanie złogów w głębszych warstwach tkanki podskórnej i sprzyja transportowi do miejscowych naczyń krwionośnych. Dlatego dermatolodzy stosują go jako nośnik dla innych leków.W tkance owrzodzeń ciśnieniowych, jak w każdej tkance, w której występuje stan zapalny, powtarzające się epizody niedokrwienia-reperfuzji prowadzą do miejscowego powstawania ROS. Głównymi przedstawicielami tych rodników są anion ponadtlenkowy (O?2-), nadtlenek wodoru (H2O2) i rodnik hydroksylowy (OH-). Ponieważ wiadomo, że DMSO jest związkiem dezaktywującym rodnik hydroksylowy, można przypuszczać, że jego korzystne działanie na odleżyny opiera się właśnie na tej aktywności.Celem niniejszego przeglądu była ocena piśmiennictwa dotyczącego skuteczności DMSO w różnych stężeniach na gojenie się ran oraz jako leku przeciwzapalnego podawanego miejscowo na skórę.MetodyPrzeprowadzono kwerendę literatury MEDLINE obejmującą ostatnie 36 lat (począwszy od 1966 r.). Początkowo poszukiwania koncentrowały się na badaniach dotyczących DMSO w odniesieniu do jednego konkretnego schorzenia, np. odleżyn. Nie przyniosło to jednak wystarczającej liczby artykułów, więc rozszerzono dziedzinę. Użyto następujących słów kluczowych: dimetylosulfotlenek, dermatologia kliniczna, farmakologia i toksykologia, biopenetrator, skóra, rodniki hydroksylowe, ROS, wymiatacze, leczenie owrzodzeń, zapalenie. Ponadto przeanalizowano odniesienia do wszystkich wyszukanych artykułów. Takie samo wyszukiwanie przeprowadzono w PUBMED i EMBASE-Excerpta Medica. Ostatnią szeroką strategię wyszukiwania zastosowano w Cochrane Library, korzystając z Cochrane Controlled Trial Register i Cochrane Database of Clinical Reviews. Na koniec przeszukano Cochrane Skin Group i Cochrane Wounds Group. Nie wybrano abstraktów. Wybrano jedno niepublikowane badanie ze względu na jego znaczenie dla tematu niniejszego przeglądu. Uwzględniono tylko badania, w których DMSO stosowano miejscowo na chorą skórę w warunkach gojenia się ran i/lub stanu zapalnego lub na zdrową skórę w celu określenia jej wrażliwości na różne stężenia DMSO. Wykluczono badania z wykorzystaniem zwierząt doświadczalnych. Tabela 1 zawiera listę stosowanych kryteriów, które były ważone przez trzech niezależnych recenzentów o różnym wykształceniu (dermatologia, farmacja oraz fizjoterapia i nauki o ruchu). Szczegółowe informacje na temat tych kryteriów przedstawiono w Dodatku 1. Kryteria nie zostały wymienione zgodnie z ogólnie przyjętymi zasadami badań interwencyjnych, ale w oparciu o bardziej szczegółowe cztery ogólne wymiary zaproponowane przez Feinsteina, Boutera i Assendelfta i wsp. do opisu jakości publikacji naukowych. Te cztery wymiary to: ważność zewnętrzna, ważność wewnętrzna, metoda prezentacji i analizy danych oraz wymiar dobrej praktyki klinicznej (GCP), które obejmują ponad 19 kryteriów metodologicznych (A-S). Każdemu kryterium przypisano wagę, której suma określała jakość dla każdego wymiaru. Wynik w każdym wymiarze ujawnił wartość każdego artykułu na każdym z tych wymiarów. System ten ujawnia zarówno mocne, jak i słabe strony każdego z prezentowanych badań.Metody oceny punktowej. Wszystkie publikacje były zaślepione pod względem autora(ów), czasopisma i roku publikacji. Trzech recenzentów niezależnie oceniało wszystkie kryteria wymienione w Tabeli 1 dla każdej publikacji, stosując oceny „+”, „-” i „?”, o następującym znaczeniu: +:Informatywny opis każdego z wyżej wymienionych kryteriów; odpowiedni projekt i realizacja badania (zapobieganie stronniczości); -:Informatywny opis, ale nieodpowiedni projekt lub realizacja badania;?:Brak lub niewystarczające informacje lub niemożliwe do przypisania '+’ lub ’-’ .Poziom zgodności między recenzentami określono obliczając współczynnik inter-rater Cohen’s Kappa (K). Wartość K wyższa niż 0,75 uznawana była za dobrą zgodność, podczas gdy wartość pomiędzy 0,40 a 0,75 uznawana była za rozsądną zgodność. Poniżej K = 0,40 uznawano, że recenzenci nie zgadzają się ze sobą. Po stwierdzeniu braku porozumienia organizowano spotkanie konsensusowe. Jeśli nie udało się rozwiązać sporów, należało skonsultować się z czwartym recenzentem w celu uzyskania ostatecznej niezależnej oceny. Wszystkie kryteria metodologiczne ocenione na „+” zostały ocenione przy użyciu współczynników wagowych wymienionych w Tabeli 1. W wyniku oceny uzyskano hierarchiczną listę dla czterech wymiarów, określającą jakość danego badania/artykułu. Wyżej punktowane były artykuły, które zawierały bardziej szczegółowe opisy elementów, o których mowa w poszczególnych kryteriach dla danego wymiaru. W wyniku uszeregowania badań pod względem ich jakości metodologicznej uzyskano dwie oceny: ocenę łączną bez kryteriów GCP w zakresie od 4 (słaba) do 65 (dobra) oraz drugą ocenę łączną z uwzględnieniem kryteriów GCP w zakresie od 7 (słaba) do 71 (dobra). Do porównania badań autorzy zawsze stosowali drugą ocenę. Wybrano arbitralnie punkt odcięcia 43, który stanowi 50% maksymalnej sumy punktów przy całkowitym spełnieniu każdego z kryteriów. Poniżej tego punktu badania określano jako badania o niskiej jakości metodologicznej. WynikiW wyniku wyszukiwania literatury zidentyfikowano 27 publikacji, z których 14 spełniało kryteria włączenia. Przegląd cech charakterystycznych tych badań przedstawiono w tabeli 2. Ogólna jakość większości badań była raczej niska (tab. 3); tylko pięć badań uzyskało łączną ocenę przekraczającą 43 punkty (punkt odcięcia przyjęty przez autorów).Trzech recenzentów początkowo zgadzało się co do 216 z 266 pozycji (81%). Średnio współczynnik zgodności międzyosobniczej Cohen’s K między obserwatorami 1 i 2 wynosił 0,654 (rozsądny), między obserwatorami 1 i 3 – 0,736 (rozsądny), a między obserwatorami 2 i 3 – 0,887 (dobry). Prawie wszystkie nieporozumienia wynikały z błędów w czytaniu lub z różnej interpretacji kryteriów metodologicznych z powodu różnych środowisk recenzentów. Ponieważ trzej recenzenci byli w stanie rozwiązać wszystkie nieporozumienia, czwarty recenzent nie był konsultowany.Większość efektów leczenia DMSO zgłoszonych w tych artykułach była korzystna, zarówno dla gojenia się ran, jak i dla analgezji. Trzy z pięciu badań, które uzyskały wynik wyższy niż punkt odcięcia, podkreślały te efekty. Korzystne wyniki stosowania DMSO wiązały się przede wszystkim z jego pozytywnym działaniem przeciwzapalnym (z kilkoma wyjątkami), następnie z efektem gojenia ran i bardzo często ze zmniejszeniem bólu. W nielicznych przypadkach zastosowanie DMSO wiązało się z wystąpieniem większej liczby objawów zapalnych niż z faktem pogłębiania się ran. Stężenia DMSO wahały się od 5 do 100 procent, przy czym tylko w jednym badaniu preferowano pięcioprocentowy DMSO. Stwierdzono dodatnią korelację między stężeniem DMSO a występowaniem działań niepożądanych. Należy podkreślić, że przy stężeniach DMSO poniżej 50 procent (np. 5 lub 10%) działania niepożądane prawie nie występowały, natomiast pozytywne efekty były nadal oczywiste.Kryteria doboru pacjentów różniły się w poszczególnych badaniach i często były nieodpowiednio opisane. W kilku przypadkach wielkość próby była zbyt mała, aby można było wyciągnąć wiarygodne wnioski. Projekt różnych badań był często nieadekwatny (ocena „-„) w odniesieniu do strat w obserwacji, wielkości próby, procedury randomizacji lub prezentacji danych. W siedmiu artykułach podano jakieś informacje dotyczące odsetka pacjentów, którzy zrezygnowali z badania. Liczba pacjentów stosujących DMSO w każdym z badań wahała się od 2 do 315. Pomimo tak dużych różnic, można było wykryć pewne tendencje w miarach wyników, z których najczęściej wymieniano zmniejszenie rumienia i gojenie się owrzodzeń, działanie przeciwbólowe lub łagodzenie bólu oraz pozytywny wpływ na jeden lub więcej objawów zapalenia, takich jak rubor, dolor, calor i tumor. Negatywny wpływ DMSO zawsze wiązał się z pogorszeniem objawów zapalenia. Miary wyników zostały szczegółowo opisane w Dodatku 1. Spośród pięciu badań, które uzyskały najwyższą ocenę, cztery badania (Lishner i wsp., Geertzen i wsp., Salim i wsp. oraz Binnick i wsp.) uzyskały wysokie wyniki w zakresie istotnych miar wyników. Inne badania z wyłącznie pozytywnymi wynikami również uzyskały wyższe oceny metodologiczne. Tylko w pięciu artykułach wspomniano o zastosowaniu świadomej zgody i zatwierdzeniu przez medyczną komisję etyczną. Ranking 14 badań pozostał niezmieniony, gdy obliczano punktację bez uwzględnienia GCP. Z wyjątkiem badania Geertzen i wsp. wszystkie badania uzyskały relatywnie lepsze wyniki w zakresie kryteriów ważności zewnętrznej niż wewnętrznej. Autorzy obliczyli również korelacje międzywyrazowe i przeprowadzili analizę rzetelności. Spośród wszystkich wymiarów, GCP wykazał niską korelację pozycja-odpoczynek (rit = 0,59), co może być powodem do pominięcia tej pozycji w dalszych przeglądach literatury. Wniosek ten został potwierdzony przez wartość alfa Cronbacha dla całej skali po usunięciu tej pozycji GCP: wartość alfa bez GCP wynosiła 0,88, natomiast wartość alfa z GCP była znacznie niższa i wynosiła 0,82. Pominięcie wymiaru GCP prawdopodobnie podniosłoby rzetelność. Wniosek ten został potwierdzony przez macierz korelacji (Tabela 4), która wykazała, że korelacja Pearsona pomiędzy GCP a całkowitą punktacją jest stosunkowo niska (r = 0,64) w porównaniu z korelacją pomiędzy innymi wymiarami a całkowitą punktacją. Korelacje pomiędzy wartościami ważności zewnętrznej i wewnętrznej z wynikiem całkowitym były najwyższe. DyskusjaPrzegląd piśmiennictwa dotyczącego eksperymentalnych badań dermatologicznych typu próby kontrolowanej z użyciem DMSO ujawnił liczne badania z udziałem zwierząt doświadczalnych. Natomiast badania dermatologiczne z użyciem DMSO u ludzi były nieliczne. Przyczyna tego stanu rzeczy nie jest jasna, ponieważ stosowanie DMSO na skórę nie jest niebezpieczne, wywołując jedynie sporadycznie niewielkie działania niepożądane, takie jak świąd i podrażnienie skóry, uczucie mrowienia lub pieczenia oraz nieświeży oddech (zapach czosnku). Jednym z możliwych wyjaśnień niewielkiej liczby badań u ludzi może być tendencyjność publikacji. Liczebność próby pacjentów w tych badaniach jest bardzo często zbyt mała, co skutkuje nieistotnymi wynikami, zarówno negatywnymi jak i pozytywnymi.Niniejsza kwerenda literatury została podjęta w celu ustalenia, czy aplikacja DMSO może być skuteczna w leczeniu odleżyn. Chociaż różne niedociągnięcia w badaniach, które zostały poddane przeglądowi, zamazały jasny wniosek na temat skuteczności DMSO, autorzy zidentyfikowali solidne wyniki w siedmiu badaniach. Najważniejszymi efektami okazały się: działanie przeciwzapalne, gojenie ran i łagodzenie bólu. Pozostałe siedem badań zalecało stosowanie DMSO, ale nie dostarczyło wystarczającej ilości informacji pozwalających na wyciągnięcie wiarygodnych wniosków. Najważniejszym wnioskiem z niniejszego przeglądu jest to, że DMSO jest skuteczny jako środek przeciwzapalny i przeciwbólowy z pozytywnym wpływem na gojenie się ran w stężeniach równych lub większych niż pięć procent. Ponadto, leczenie musi być kontynuowane przez okres co najmniej jednego tygodnia, a DMSO musi być stosowany dwa do trzech razy dziennie. Główną zaletą tak niskiego stężenia jest to, że skutki uboczne są prawie nieobecne.Nie jest jasne, czy istnieją znaczące różnice między różnymi sposobami stosowania, np. rozpylanie lub wcieranie, w gojeniu się ran lub efektach przeciwzapalnych. Nie było to badane. Czytelnicy powinni pamiętać, że nacieranie wprowadza dodatkową zmienną, która może mieć wpływ na stan zapalny, gojenie ran i łagodzenie bólu. W większości badań program interwencji był realizowany bez koniecznego odpowiedniego odniesienia lub leczenia placebo. Uniemożliwiło to autorom ocenę jakości metodologicznej randomizowanych, kontrolowanych badań, co autorzy woleliby zrobić, aby uniknąć wniosków opartych na badaniach o gorszej jakości metodologicznej. W związku z tym autorzy zdecydowali się na ocenę włączonych badań według czterech wymiarów zamiast jednej skali metodologicznej. Ponadto wydawało się, że brakuje znacznej ilości informacji, które byłyby istotne dla oceny jakości metodologicznej. Odpowiedni opis procedury randomizacji jest bardzo ważny, ponieważ randomizacja/dopasowanie jest konieczne, aby zapobiec tendencyjności wyboru. Odpowiedni opis takiej randomizacji został przedstawiony tylko w 4 artykułach, podczas gdy 3 inne podały pewne informacje. Należy zaznaczyć, że nawet zastosowanie odpowiedniej procedury randomizacji nie gwarantuje równego rozkładu czynników prognostycznych i zmiennych zakłócających w grupach badanych, zwłaszcza jeśli grupy są stosunkowo małe. Informacje o uczestnikach i wartościach wyjściowych miar wyników wskazywały na powodzenie procedury randomizacji. W siedmiu artykułach podano co najmniej niektóre charakterystyki wyjściowe. Sześć artykułów zawierało opis współinterwencji. Prawie wszystkie artykuły (13 z 14) przedstawiały istotne miary wyników, z których zmniejszenie bólu i mniejszy dolor jako objaw zapalenia różniły się u poszczególnych pacjentów ze względu na ich subiektywny charakter, ale tylko w dwóch badaniach zastosowano do nich zaślepioną ocenę. W trzynastu artykułach opisano działania niepożądane. Chociaż w ocenianych tu badaniach działania niepożądane często uznawano za umiarkowane lub łagodne, niewielka liczba uczestników przerwała stosowanie DMSO z powodu działań niepożądanych.Niniejszy przegląd nie obejmował oceny jakości miar wyników, ponieważ miary wyników zawarte na liście kryteriów autorów służących do oceny metodologicznej tych badań nie mogły być uszeregowane na liście priorytetowej. Lista autorów obejmowała najważniejsze z nich, oparte na wynikach piśmiennictwa; większość z tych miar została prawdopodobnie zaprojektowana na podstawie wiarygodności twarzą w twarz. Za każdą zgłoszoną miarę wyniku przyznawano jeden punkt. Tylko w pięciu artykułach wspomniano o obecności procedury świadomej zgody i zatwierdzeniu przez medyczną komisję etyczną. W jednym artykule wspomniano tylko o obecności procedury świadomej zgody.Interpretacja skuteczności DMSO zależy częściowo od informacji na temat stosowania współinterwencji i przestrzegania schematu leczenia przez uczestników. Jak wspomniano powyżej, w sześciu artykułach opisano stosowanie lub brak współinterwencji; w pozostałych przedstawiono niewiele informacji na temat stosowania współinterwencji. W siedmiu artykułach opisano wskaźniki rezygnacji z leczenia. Mimo że badania opierały się na małych próbach i często brakowało w nich grup referencyjnych, autorzy doszli do wniosku, że stosowanie DMSO na ludzkiej skórze, zarówno przez pocieranie, jak i rozpylanie, wydaje się bezpieczne. Wskazaniem jest stosowanie DMSO w stężeniach mniejszych niż 50 procent ze względu na rosnące ryzyko działań niepożądanych przy stężeniach przekraczających 50 procent. W stężeniach poniżej 50 proc. DMSO ma korzystny wpływ na stan zapalny i gojenie się ran, a także działanie przeciwbólowe, co oczywiście jest również ważnym aspektem dla pacjenta.
.