Une revue systématique de l’efficacité de l’application cutanée topique du diméthyl sulfoxyde sur la cicatrisation des plaies et en tant qu’anti-inflammatoire

IntroductionLes escarres, aussi communément appelées escarres, plaies de pression, ulcères de décubitus ou simplement décubitus, peuvent se développer lorsqu’une charge soutenue, une friction ou un cisaillement sont appliqués à des zones localisées du corps, entraînant une dégénérescence de la peau et des tissus mous sous-jacents. Comme dans d’autres pays, les escarres constituent un problème majeur dans les institutions néerlandaises de services de santé. Diverses théories expliquent l’étiologie des escarres, la plupart des experts adhérant à la théorie selon laquelle les escarres résultent de l’occlusion chronique du flux sanguin capillaire, entraînant des périodes alternées d’ischémie et de reperfusion. Ce processus est associé à la formation répétitive d’espèces réactives de l’oxygène (ERO) et à la nécrose concomitante des tissus. Récemment, des études pilotes ont révélé que le fait de frotter la peau intacte avec une crème contenant du diméthylsulfoxyde (DMSO) au cours de la première phase des escarres, selon le système à quatre niveaux du European Pressure Ulcer Advisory Panel (EPUAP), entraîne une diminution de l’apparition des escarres chez les patients à haut risque.Le DMSO est un liquide organique de couleur blanche à jaune paille. C’est une substance huileuse à l’odeur de soufre et au goût légèrement amer. En application topique, on a constaté que ce composé chimique simple et très polaire atténuait les lésions ischémiques dans plusieurs modèles animaux expérimentaux. Outre un effet analgésique, la propriété la plus importante du DMSO est l’amélioration de la pénétration percutanée. Lorsqu’il est utilisé en combinaison avec d’autres substances, le DMSO facilite la diffusion à travers la couche cornée de la peau, déclenche la formation de dépôts dans les couches plus profondes du tissu sous-cutané et favorise le transport dans les vaisseaux sanguins locaux. Les dermatologues l’utilisent donc comme véhicule pour d’autres médicaments.Dans le tissu de l’escarre, comme dans tout tissu où se produit une inflammation, les épisodes répétitifs d’ischémie-reperfusion entraînent la formation locale de ROS. Les principaux représentants de ces radicaux sont l’anion superoxyde (O?2-), le peroxyde d’hydrogène (H2O2) et le radical hydroxyle (OH-). Le DMSO étant connu pour être un composé inactivant les radicaux hydroxyles, on peut supposer que ses effets bénéfiques sur les escarres reposent sur cette activité.L’objectif de cette revue était d’évaluer la littérature sur l’efficacité du DMSO à différentes concentrations sur la cicatrisation des plaies et en tant que médicament anti-inflammatoire administré par application topique sur la peau.MéthodesUne recherche documentaire sur MEDLINE a été effectuée couvrant les 36 dernières années (à partir de 1966). Dans un premier temps, la recherche s’est concentrée sur les études impliquant le DMSO par un trouble spécifique, par exemple les escarres. Cependant, cela n’a pas donné suffisamment d’articles, et le domaine a donc été élargi. Les mots-clés suivants ont été utilisés : diméthylsulfoxyde, dermatologie clinique, pharmacologie et toxicologie, bio-pénétrateur, la peau, radicaux hydroxyles, ROS, scavengers, traitement des ulcères, et inflammation. En outre, les références de tous les articles trouvés ont été examinées plus en détail. La même recherche a été effectuée dans PUBMED et EMBASE-Excerpta Medica. Une dernière stratégie de recherche approfondie a été utilisée dans la Cochrane Library au moyen du Cochrane Controlled Trial Register et de la Cochrane Database of Clinical Reviews. Enfin, le Cochrane Skin Group et le Cochrane Wounds Group ont été explorés. Les résumés n’ont pas été sélectionnés. Une étude non publiée a été sélectionnée en raison de sa pertinence par rapport au sujet de la présente revue. Les études n’ont été incluses que si le DMSO était appliqué localement sur la peau malade dans des conditions impliquant une cicatrisation et/ou une inflammation ou sur une peau saine afin de déterminer sa sensibilité à diverses concentrations de DMSO. Les recherches utilisant des animaux de laboratoire ont été exclues. Le tableau 1 énumère les critères utilisés, qui ont été pondérés par trois examinateurs indépendants ayant des formations différentes (dermatologie, pharmacie et physiothérapie et sciences du mouvement). Des informations détaillées sur ces critères sont présentées à l’annexe 1. Les critères ne sont pas listés selon les principes généralement acceptés de la recherche interventionnelle mais selon les quatre dimensions générales plus détaillées proposées par Feinstein, Bouter, et Assendelft, et al. pour décrire la qualité des publications scientifiques. Ces quatre dimensions sont la validité externe, la validité interne, la méthode de présentation et d’analyse des données, et la dimension des bonnes pratiques cliniques (BPC), qui couvrent plus de 19 critères méthodologiques (A-S). Chaque critère a reçu un poids, dont la somme détermine la qualité de chaque dimension. Le score de chaque dimension a révélé la valeur de chaque article sur chacune de ces dimensions. Ce système révèle à la fois les points forts et les points faibles de chacune des études présentées.Méthodes de notation. Toutes les publications ont été évaluées en aveugle en ce qui concerne l’auteur ou les auteurs, la revue et l’année de publication. Les trois évaluateurs ont noté de manière indépendante tous les critères énumérés dans le tableau 1 pour chaque publication, en utilisant les notes  » + « ,  » –  » et  » ? +:description informative de chacun des critères susmentionnés ; conception et mise en œuvre adéquates de l’étude (prévention des biais) ; -:description informative, mais conception ou mise en œuvre inadéquate de l’étude ; ?:information absente ou insuffisante ou impossibilité d’attribuer ‘+’ ou ‘-‘. Le niveau d’accord entre les évaluateurs a été déterminé en calculant le coefficient Kappa (K) de Cohen. Une valeur de K supérieure à 0,75 a été considérée comme indiquant une bonne concordance, tandis qu’une valeur comprise entre 0,40 et 0,75 a été considérée comme indiquant une concordance raisonnable. En dessous de K = 0,40, les évaluateurs ont été considérés comme étant en désaccord. Dès l’identification d’un désaccord, une réunion de consensus était organisée. Si les désaccords ne pouvaient être résolus, un quatrième examinateur devait être consulté pour un jugement indépendant final. Tous les critères méthodologiques notés « + » ont été évalués en utilisant les facteurs de pondération énumérés dans le tableau 1. Les évaluations ont donné lieu à une liste hiérarchique pour les quatre dimensions, déterminant la qualité d’une étude/article particulière. Les scores les plus élevés indiquent les articles qui fournissent des descriptions plus détaillées des éléments mentionnés dans chaque critère pour cette dimension spécifique. Le classement des études, selon leur qualité méthodologique, a donné lieu à deux scores : un score total sans les critères des BPC allant de 4 (mauvais) à 65 (bon), et un second score total incluant les critères des BPC donnant lieu à des scores allant de 7 (mauvais) à 71 (bon). Pour la comparaison des études, les auteurs ont toujours appliqué le second score. Un seuil arbitraire de 43 a été choisi, ce qui correspond à 50 % du score total maximum lorsque chaque critère est totalement rempli. En dessous de ce point, les études ont été définies comme étant de mauvaise qualité méthodologique. RésultatsLa recherche documentaire a permis d’identifier 27 publications, dont 14 répondaient aux critères d’inclusion. Un aperçu des caractéristiques de ces études est donné dans le tableau 2. La qualité globale de la majorité des études était plutôt faible (Tableau 3) ; seules cinq études ont reçu un score total supérieur à 43 points (le point limite des auteurs).Les trois évaluateurs étaient initialement d’accord sur 216 des 266 points (81%). En moyenne, le coefficient d’accord inter-juges K de Cohen entre les observateurs 1 et 2 était de 0,654 (raisonnable), tandis que celui entre les observateurs 1 et 3 était de 0,736 (raisonnable) et celui entre les observateurs 2 et 3 était de 0,887 (bon). Presque tous les désaccords étaient dus à des erreurs de lecture ou à des interprétations différentes des critères méthodologiques en raison de la formation différente des examinateurs. La plupart des effets du traitement au DMSO rapportés dans ces articles étaient bénéfiques, tant pour la cicatrisation des plaies que pour l’analgésie. Trois des cinq études qui ont obtenu un score supérieur au point de coupure ont souligné ces effets. Les résultats favorables du DMSO étaient liés tout d’abord à ses effets anti-inflammatoires positifs (à quelques exceptions près), suivis des effets sur la cicatrisation des plaies et très souvent du soulagement de la douleur. Dans quelques cas, l’application de DMSO a été associée à l’apparition de plus de signes inflammatoires qu’à l’aggravation des plaies. Les concentrations de DMSO variaient de 5 à 100 pour cent, une seule étude exprimant une préférence pour le DMSO à cinq pour cent. Une corrélation positive a été trouvée entre les concentrations de DMSO et l’apparition d’effets secondaires. Il convient de souligner qu’à des concentrations de DMSO inférieures à 50 % (par exemple, 5 ou 10 %), les effets secondaires étaient presque inexistants, alors que les effets positifs étaient encore évidents.Les critères de sélection des patients variaient selon les études et étaient souvent mal décrits. Dans quelques cas, la taille de l’échantillon était trop petite pour permettre des conclusions fiables. Les critères de sélection des patients variaient d’une étude à l’autre et étaient souvent décrits de manière inadéquate. Dans quelques cas, la taille de l’échantillon était trop petite pour permettre de tirer des conclusions fiables. Dans sept articles, une information quelconque était donnée concernant les taux d’abandon. Le nombre de patients utilisant le DMSO dans chacune des études variait de 2 à 315. Malgré ces grandes différences, certaines tendances ont pu être détectées dans les mesures de résultats, les plus fréquemment mentionnées étant la réduction de l’érythème et la guérison des ulcères, les effets analgésiques ou le soulagement de la douleur, et les effets positifs sur un ou plusieurs symptômes d’inflammation, tels que rubor, dolor, calor, et tumor. Les effets négatifs du DMSO impliquaient toujours une détérioration des signes d’inflammation. Les mesures des résultats sont décrites en détail dans l’annexe 1. Parmi les cinq études les mieux classées, quatre études (Lishner, et al., Geertzen, et al., Salim, et al., et Binnick, et al.,) ont obtenu des scores élevés pour les mesures de résultats pertinentes. D’autres études ne présentant que des résultats positifs ont également obtenu des scores méthodologiques plus élevés. Seuls cinq articles ont mentionné l’utilisation du consentement éclairé et l’approbation par un comité d’éthique médicale. Le classement des 14 études est resté inchangé lorsque les scores ont été calculés sans les BPC. À l’exception de l’étude de Geertzen et al. toutes les études ont obtenu des scores relativement meilleurs sur les critères de validité externe que sur les critères de validité interne. Les auteurs ont également calculé les corrélations inter-items et effectué des analyses de fiabilité. De toutes les dimensions, les BPC ont montré une faible corrélation entre l’item et le repos (rit = 0,59), ce qui pourrait être une raison d’omettre cet item dans les analyses documentaires ultérieures. Cette conclusion a été confirmée par la valeur du coefficient alpha de Cronbach pour l’échelle totale après suppression de cet item des BPC : la valeur alpha sans les BPC était de 0,88, tandis que la valeur alpha avec les BPC était considérablement plus faible, à 0,82. L’omission de la dimension BPC augmenterait probablement la fiabilité. Cette conclusion a été confirmée par la matrice de corrélation (Tableau 4), qui montre que la corrélation de Pearson entre les BPC et le score total est relativement faible (r = 0,64) par rapport à la corrélation entre les autres dimensions et le score total. Les corrélations entre les valeurs de validité externe et interne avec le score total étaient les plus élevées. DiscussionUne revue de la littérature sur les études dermatologiques expérimentales de type essai contrôlé utilisant le DMSO a révélé de nombreuses études utilisant des animaux de laboratoire. En revanche, les études dermatologiques avec le DMSO chez l’homme ont été rares. La raison n’en est pas claire, car l’application de DMSO sur la peau n’est pas dangereuse et ne provoque que quelques petits effets secondaires occasionnels comme des démangeaisons et des irritations cutanées, des sensations de picotement ou de brûlure, et une mauvaise haleine (odeur d’ail). Une explication possible du petit nombre d’études sur l’homme pourrait être un biais de publication. La présente recherche documentaire a été entreprise pour déterminer si l’application de DMSO pouvait être efficace ou non dans le traitement des escarres. Bien que diverses lacunes des études examinées aient empêché de tirer une conclusion claire sur l’efficacité du DMSO, les auteurs ont identifié des résultats solides dans sept études. Les effets les plus importants semblaient être les effets anti-inflammatoires, les effets sur la cicatrisation des plaies et le soulagement de la douleur. Les sept autres études ont recommandé l’utilisation du DMSO, mais n’ont pas fourni suffisamment d’informations pour permettre des conclusions fiables. La conclusion la plus importante de la présente revue est que le DMSO est efficace comme agent anti-inflammatoire et analgésique avec des effets positifs sur la cicatrisation des plaies à des concentrations égales ou supérieures à cinq pour cent. En outre, le traitement doit être poursuivi pendant une période minimale d’une semaine, et le DMSO doit être appliqué deux à trois fois par jour. L’avantage principal d’une concentration aussi faible est que les effets secondaires sont presque inexistants. Il n’est pas clair s’il existe des différences significatives entre les différents modes d’application, par exemple, la pulvérisation ou le frottement, dans la cicatrisation des plaies ou les effets anti-inflammatoires. Cette question n’a pas été étudiée. Les lecteurs doivent garder à l’esprit que le frottement introduit une variable supplémentaire, qui pourrait éventuellement affecter l’inflammation, la cicatrisation des plaies et le soulagement de la douleur. Dans la plupart des études, le programme d’intervention a été mis en œuvre sans la référence pertinente nécessaire ou le traitement placebo. Cela a empêché les auteurs d’évaluer la qualité méthodologique des essais contrôlés randomisés, ce qu’ils auraient préféré faire afin d’éviter les conclusions fondées sur des essais de qualité méthodologique inférieure. Les auteurs ont donc décidé d’évaluer les études incluses selon quatre dimensions au lieu d’une seule échelle méthodologique. De plus, une quantité considérable d’informations qui auraient été pertinentes pour l’évaluation de la qualité méthodologique semblait manquer. Une description adéquate de la procédure de randomisation est très importante, car la randomisation/appariement est nécessaire pour éviter les biais de sélection. Une description adéquate de cette randomisation n’a été fournie que dans 4 des articles, tandis que 3 autres ont donné quelques informations. Il convient de souligner que même l’utilisation d’une procédure de randomisation adéquate ne garantit pas une distribution égale des facteurs pronostiques et des variables confusionnelles parmi les groupes d’étude, en particulier si les groupes sont relativement petits. Les informations sur les participants et les valeurs de base des mesures de résultats étaient indicatives du succès de la procédure de randomisation. Sept articles ont rapporté au moins certaines des caractéristiques de base. Six articles ont fourni une description des co-interventions. Presque tous les articles (13 sur 14) ont présenté des mesures de résultats pertinentes dont le soulagement de la douleur et la diminution du dolor en tant que symptôme d’inflammation diffèrent d’un patient à l’autre en raison de son caractère subjectif, mais seules deux des études leur ont appliqué une évaluation en aveugle. Treize articles ont fait état d’effets secondaires. Bien que les effets secondaires aient souvent été considérés comme modérés ou légers dans les études évaluées ici, un petit nombre de participants ont interrompu l’application de DMSO en raison de réactions indésirables.Cette revue n’a pas inclus une évaluation de la qualité des mesures de résultats, car les mesures de résultats incluses dans la liste de critères des auteurs pour l’évaluation méthodologique de ces études n’ont pas pu être classées dans une liste de priorités. La liste des auteurs comprenait les plus importants d’après les résultats de la littérature ; la plupart de ces mesures ont probablement été conçues sur la base de la validité apparente. Les études examinées ont reçu un point pour chaque mesure de résultat rapportée. Seuls cinq articles ont mentionné la présence d’une procédure de consentement éclairé et l’approbation par un comité d’éthique médicale. L’interprétation de l’efficacité du DMSO dépend en partie des informations sur l’utilisation de co-interventions et sur l’adhésion des participants au régime de traitement. Comme mentionné ci-dessus, six articles décrivaient l’utilisation ou l’absence de co-interventions ; les autres présentaient peu d’informations sur l’utilisation des co-interventions. Sept articles décrivaient les taux d’abandon. Bien que les études soient basées sur de petits échantillons et manquent souvent de groupes de référence, les auteurs ont conclu qu’il semble sûr d’utiliser le DMSO sur la peau humaine, que ce soit par frottement ou par pulvérisation. L’indication est d’utiliser le DMSO à des concentrations inférieures à 50 % en raison du risque croissant d’effets secondaires à des concentrations supérieures à 50 %. À des concentrations inférieures à 50 pour cent, le DMSO a des effets favorables sur l’inflammation et la cicatrisation des plaies, ainsi qu’un effet analgésique, ce qui est bien sûr aussi un aspect important pour le patient.